کرون یک بیماری مزمن، ایدیوپاتیک (علت ناشناخته)، التهابی و ترانس مورال (درگیری سراسری دیواره) دستگاه گوارش است؛ اگر چه این بیماری می تواند هر بخشی از دستگاه گوارش را درگیر کند اما تمایل بیشتری به دیستال ایلئوم دارد. در این پست سلامتانه ما به بررسی کامل این بیماری، اعم از اتیولوژی (علت شناسی)، تظاهرات بالینی و تشخیص میپردازیم.
اپیدمیولوژی و آمار
آمار، میزان بروز بیماری کرون در ایالات متحده را از ۳/۶ تا ۸/۸ در هر ۱۰۰,۰۰۰ متغیر تخمین زده است. مطالعات اخیر شیوع آن را حدود ۲۰۰ مورد در هر ۱۰۰/۰۰۰ نفر مطرح نموده است. افزایش چشمگیر در این بروز بیماری در ایالات متحده از اواسط دهه ۱۹۵۰ تا اوایل دهه ۱۹۸۰ دیده شد. در دهه ۱۹۸۰ این آمار پایدار باقی ماند.
منطقه و نژاد
تفاوت‌های معنی دار منطقه ای در بروز این بیماری مشاهده شده است به طوری که بیشترین میزان بروز در عرض‌های جغرافیایی شمالی گزارش شده است. بروز بیماری کرون در بین نژادهای مختلف که در منطقه مشابه جغرافیایی زندگی میکنند نیز متفاوت است. برای مثال، یهودیان اشکنازی در اروپای شرقی دو تا چهار برابر بیشتر از سایر ساکنین این منطقه در خطر ابتلا به بیماری کرون میباشند. در کشورهایی مثل چین شیوع کرون ۱/۳ در هر ۱۰۰,۰۰۰ نفر تخمین زده می شود که کمتر از غرب است ولی میزان آن با سرعت زیادی در حال افزایش است. بیشتر مطالعات شیوع بیشتر بیماری در میان خانم‌ها را نشان داده اند.
سن ابتلا به کرون
متوسط سن بیماران مبتلا به کرون در دهه سوم زندگی گزارش شده، در حالی که یک افزایش کوچک تر در دهه ششم زندگی نیز وجود دارد که بدین ترتیب توزیعی با دو پیک سنی برای بیماری مطرح می باشد. این در حالی است که سن تشخیص بیماری می تواند از کودکی تا کل طول عمر متغیر باشد.
ژنتیک و محیط
عوامل ژنتیکی و محیطی هر دو بر خطر ایجاد بیماری کرون تأثیر می گذارند. خطر نسبی ابتلا به بیماری کرون در خانواده درجه اول بیمار مبتلا به کرون ۱۴ تا ۱۵ برابر بالاتر از جمعیت عادی است. تقریباً یک نفر از هر پنج بیمار مبتلا به کرون حداقل یک فرد مبتلا در خانواده خود دارند. میزان همراهی بیماری کرون در دوقلوهای یک تخمکی بالا و در حدود ۶۷٪ است اما بیماری کرون با الگوهای توارث ساده مندلی منطبق نمی باشد.
اگر چه درگیری خانوادگی برای هر کدام از دو بیماری کرون و کولیت اولسرو گزارش شده ولی به نظر می رسد برخی ژنهای خاص زمینه بروز این دو بیماری را فراهم آورند. وضعیت اقتصادی اجتماعی مناسب تر با افزایش شیوع بیماری کرون ارتباط دارد. اکثر مطالعات نشان داده اند که تغذیه با شیر مادر در برابر ایجاد بیماری کرون اثر محافظتی دارد. کرون در بین افراد سیگاری شیوع بیشتری دارد. علاوه بر این، مصرف سیگار با افزایش احتمال نیاز به جراحی و خطر عـود بیماری بعد از جراحی مرتبط است.
سبب شناسی بیماری کرون
بیماری کرون به وسیله التهاب دائمی شناخته می شود. این التهاب در اثر پاسخ مناسب به یک پاتوژن ناشناخته و یا پاسخ نامناسب به یک محرک طبیعی ناشناخته ایجاد می شود. تئوری‌های مختلفی در مورد نقش عوامل محیطی و ژنتیکی در بروز کرون پیشنهاد شده است. در ادامه به آنها اشاره خواهیم کرد:
الف. عوامل عفونی و ایمونولوژیک
بسیاری از عوامل عفونی به عنوان ارگانیسم مسبب بیماری کرون مطرح شده اند. این ارگانیسم‌ها شامل کلامیدیا، لیستریا منوسیتوژن، سودوموناس، رتروویروس‌ها و مایکوباکتریوم پاراتوبرکلوزیس و بسیاری دیگر میباشند، که البته نقش قطعی هیچ کدام از این عوامل به اثبات نرسیده است.
مطالعه مـدل‌های حیوانی بیانگر ایـن مـوضوع میباشند که فلور غیرپاتولوژیک روده برای ایجاد التهاب مزمن بیمار مستعد، مشابه آن چه که در بیماری کرون رخ می دهد، کفایت میکند. در این مدل‌ها التهاب رودهای مداوم ناشی از عملکرد غیر طبیعی سد اپی تلیال و یا عدم تنظیم ایمنی میباشد. عـملکرد ضعیف سـد اپی تلیال اجـازه تـماس نامتناسب لنفوسیت‌های لامیناپروپریا با محرک‌های آنتی ژنیک منتقل شده از لومن روده را می دهد. علاوه بر این، نقص در مکانیسم‌های تنظیم کننده سیستم ایمنی (مانند پاسخ شدید سلولهای T موکوسی به آنتی ژنهای فلور روده)، می تواند به نقص تحمل ایمنی و التهاب مداوم منجر شود.
ب. ژنتیک
نقایص ژنتیکی خاص مرتبط با بیماری کرون در انسان ها در حال مطالعه و شناسایی میباشند. به عنوان مثال، وجود جایگاهی روی کروموزوم ۱۶ (که به عنوان جایگاه IBD1 شناخته می شود) با بیماری کرون مرتبط است. جایگاه IBD1 به عنوان ژن NOD2 شناسایی شده است. افرادی با آلل های مرتبط با بیماری کرون روی هر دو کروموزوم خود بیش از ۴۰ برابر افرادی که ژن NOD2 دارند در معرض ابتلا به این بیماری می باشند. ارتباط این ژن با پاتوژنز بیماری کرون از لحاظ بیولوژیک قابل توجیه است چرا که محصول ژن NOD2 پاسخ ایمنی به پاتوژن های میکروبی را تحریک میکند. سایر جایگاههای IBD شناخته شده روی سایر کروموزوم ها (IBD2 روی کروموزوم ۱۲q و IBD3 روی کروموزوم ۶) نیز شناسایی شده و تحت تحقیق و بررسی است.
ضایعات پاتولوژیک در کرون
اگر چه التهاب تـرانس مـورال و فوکال روده مشخصه پاتولوژیک بیماری کرون میباشد، اما طیف وسیعی از ضایعات پاتولوژیک نیز ممکن است در این بیماران دیده شود. زودرس ترین ضایعه مختص بیماری کرون اولسر آفتی است. این اولسرهای (زخم) سطحی قطری بیش از ۳ میلی متر داشته و با یک حاشیه اریتماتو احاطه می شوند.
اولسرها در روده کوچک به طور معمول از تجمع‌های لنفوئیدی به وجود می آیند. وجود گرانولوما ها بـرای بیماری کرون بسیار اختصاصی بوده و در ۷۰٪ نمونه های روده این بیماران دیده شده است. این گرانولوما ها غیر کازفیه بوده و هم در نواحی فعال و هم ظاهرا سالم روده، در همه لایه های دیواره و همچنین گره های لنفاوی مزانتریک دیده می شوند.
زمانی که بیماری پیشرفت میکند، اولسرهای آفتی به هم پیوسته، بزرگ تر شده و اولسرهای Stellate – shaped را تشکیل می دهند، اولسرهای خطی یا مارپیچ در اثر به هم پیوستن تعدادی از اولسرها در یک مسیر مـوازی در محور طولی روده شکل می گیرد. در اثر به هم پیوستگی عرضی اولسرها، یک نمای سنگفرشی (Cobblestoned) در مخاط ممکن است ایجادشود.
در بیماری پیشرفته، التهاب می تواند به صورت ترانس مورال باشد. درگیری سروزی منجر به چسبندگی روده ملتهب به سایر لوپ های روده یا ارگان های مجاور می شود. همچنین التهاب ترانس مورال می تواند منجر به فیبروز و تشکیل تنگی، آبسه های داخل شکمی، فیستول روده و به ندرت پرفوراسیون آزاد شود.
التهاب در کرون می تواند قسمت های غیر ممتدی از روده را درگیر کند که به عنوان ضایعات Skip نامیده شده و به واسطه مناطقی طبیعی در روده از هم جدا می شوند.
یکی از ویژگی های خاص بیماری کرون که در افتراق سگمانهای درگیر روده در زمان جراحی از سایر قسمت ها کمک کننده میباشد وجود Fat wrapping می باشند که به صورت پیچیدن چربی مزانتریک بر روی سطح مقطع سروزی روده مشخص می شود. این یافته برای بیماری کرون پاتوگونومیک بوده و وجود این چربی ها دال بر وجود التهاب زمینه‌ای حاد یا مزمن میباشد.
افتراق از کولیت اولسرو
ویژگی هایی که به افتراق بیماری کرون و کولیت اولسراتیو کمک میکند شامل:
- لایه های درگیر در دیواره روده: التهاب در کولیت اولسرو محدود به مخاط و زیر مخاط بوده اما در بیماری کرون ممکن است کل ضخامت دیواره روده را درگیر نماید
- وسعت طولى التهاب:در کولیت اولسرو التهاب ممتد بوده و به صورت اختصاصی رکتوم را درگیر میکند در حالی که در بیماری کرون غیر ممتد بوده و به ندرت رکتوم را درگیر میکند میباشد.
- اگر چه کولیت اولسرو یک بیماری کولون محسوب می شود ولی می تواند با تغییرات التهابی در ایلئوم دیستال (backwash ileitis) نیز همراه باشد
در غیاب تظاهرات معمول بیماری پیشرفته، افتراق کرون و کولیت اولسرو معمولاً دشوار است.
علائم بالینی کرون
شایع ترین نشانه‌های بیماری کرون شامل درد شکمی، اسهال و کاهش وزن است. هر چند ویژگی های بالینی در بین بیماران متفاوت بوده ولی به محل درگیری دستگاه گوارش، شدت التهاب و وجود و یا عدم وجود عوارض خاص بستگی دارد. بیماران مبتلا به کرون را می توان براساس تظاهرات اصلی بیماری به سه دسته تقسیم کرد:
- بیماری فیبرواستنوتیک
- بیماری فیستول دهنده
- بیماری التهابی تهاجمی
بین این الگوهای بیماری در بیماران مختلف هم پوشانی اساسی وجود دارد. شروع نشانه های بیماری تدریجی بوده و بعد از بروز شدت آن حالت نوسانی دارد. نشانه های عمومی به خصوص، کاهش وزن و تب یا اختلال رشد در کودکان ممکن است بارز بوده و یا گاهی تنها تظاهر بیماری کرون می باشد. بیماری کرون در ۸۰٪ موارد، روده کوچک و در ۲۰٪ موارد کولون را به تنهایی درگیر می نماید.
- در بیماران با درگیری روده کوچک، اکثراً قسمت ایلئوسکال مبتلا می باشد. روده کوچک به تنهایی در ۱۵ تا ۳۰٪ بیماران درگیر می باشد.
- درگیری منفرد ناحیه پرینه و آنورکتال در ۵ تا ۱۰٪ بیماران دیده می شود.
- محل های غیر شایع درگیری شامل مری، معده و دئودنوم است.
علائم خارج روده ای بیماری کرون
تخمین زده می شود که یک چهارم بیماران مبتلا به کرون دچار تظاهرات خارج روده ای کرون می شوند. یک چهارم از این بیماران بیش از یک تظاهر دارند. بسیاری از این عوارض هم در بیماری کرون و هم کولیت اولسرو شایع هستند؛ اگر چه در حالت کلی، آنها در بیماران مبتلا به کرون بیشتر از کولیت اولسرو دیده می شوند.. این عوارض شامل:
- تظاهرات کبدی و صفراوی: نظیر کبد چرب، پری کلانژیت (شایع ترین)، هپاتیت مزمن فعال، سیروز، پری کلانژیت، سنگ صفرا و کلانژیت اسکلروزان اولیه
- تظاهرات پوستی: اریتم نودوزوم، سندروم سوییت و پیودرما گانگلوزوم
- تظاهرات چشمی: یووئیت و اپی اسکلریت
- تظاهرات خونی: اختلالات هموستاز
- تظاهرات روماتولوژیک: آرتریت محیطی و اسپوندیلیت آنکیلوزان
شدت بالینی برخی از این تظاهرات نظیر اریتماندوزوم و آرتریت محیطی با شدت التهاب رودهای مرتبط است. شدت سایر تظاهرات مانند پیودرماگانگرنوزوم و اسپوندیلیت آنکیلوزان ارتباط واضحی با شدت التهاب رودهای وجود ندارد.
تشخيص
تشخیص معمولاً براساس یافته های اندوسکوپی در بیمار و تاریخچه بالینی منطبق بر بیماری داده می شود. در صورت وجود تظاهراتی مانند موارد زیر، تشخیص کرون باید مد نظر قرار گیرد:
- درد شکمی حاد یا مزمن به خصوص دردی که در RLQ لوکالیزه باشد،
- اسهال مزمن،
- شواهدی از التهاب روده ای در رادیوگرافی یا اندوسکوپی
- وجود تنگی روده باریک یا فیستول منشأ گرفته از روده
- شواهدی از التهاب یا گرانولوما در بافت شناسی روده
از آنجا که تظاهرات این بیماری اغلب غیر اختصاصی است سال ها پس از بروز علایم تشخیص داده می شود. هر چند، در تظاهرات حاد بیماری گاه تشخیص در حین جراحی و ارزیابی آن صورت میگیرد. تظاهرات اولیه و اصلی بیماری کرون می تواند شامل درد شکمی RLQ میباشد که علائم آپاندیسیت حاد را تقلید میکند. در بیماران با این تظاهرات بالینی، بیماری کرون می تواند برای اولین بار طی لاپاراتومی یا لاپاراسکوپی بـرای آپاندیسیت تشخیص داده شود. در برخی از بیماران، تظاهر اولیه بیماری کرون شکم حاد ناشی از انسداد روده باریک، آبسه داخل شکمی یا پرفوراسیون آزاد روده است. در سایر بیماران، آبسه های پری آنال و فیستول هایی که به درمان جراحی نیاز دارد می تواند اولین تظاهر بیماری کرون باشد.
تشخیص های افتراقی
اختلالات با تظاهرات بالینی مشابه بیماری کرون عبارتند از :
- کولیت اولسرو
- اختلالات عملکردی روده مانند سندرم روده تحریک پذیر
- ایسکمی مزانتریک
- بیماریهای کلاژن واسکولار
- کارسینوما و لنفوما
- بیماری دیورتیکولار
- انتریت عفونی
انتریت های عفونی بیشتر در بیماران دچار سرکوب ایمنی دیده می شود ولی در بیماران با عملکرد طبیعی سیستم ایمنی نیز روی می دهد. افتراق ایلئیت حاد ناشی از کمپیلوباکتر و یرسینیا از تظاهرات حاد بیماری کرون، دشوار می باشد. انتریت حصبه ای ناشی از سالمونلا تایفی می تواند به خونریزی و پرفوراسیون که بیشتر ایلئوم ترمینال را درگیر می نماید بینجامد. ایلئوم دیستال و سکوم شایع ترین محل های عفونت ناشی از سل روده ای هستند. این وضعیت می تواند منجر به التهاب روده، تنگی ها، و شکل گیری فیستول مشابه آنچه در بیماری کرون دیده می شود گردد. ویروس CMV می تواند موجب ایجاد اولسرهای روده ای، خونریزی و پرفوراسیون شود.
روش های تشخیصی بیماری کرون
هیچ نشانه، علامت یا آزمـون تشخیصی واحـدی بـرای تشخیص بیماری کرون وجود ندارد. در عوض، تشخیص براساس ارزیابی کامل تظاهرات بالینی، یافته های تاییدکننده رادیوگرافی، انـدوسکوپی و در اکـثـر مـوارد آزمـون پاتولوژیک می باشد.
کولونوسکوپی
کولونوسکوپی به همراه مشاهده ایلئوم مهم ترین ابزار تشخیصی بوده و می تواند زخم های منطقه ای که در مجاورت قسمت هایی از روده با مخاط سالم و تغییرات مخاطی پولیپوئید که به عنوان نمای سنگفرشی شناخته می شود، را نشان دهد. درگیری پرشی که با وجود قسمتهای سالم روده که توسط مناطق وسیعی از درگیری از هم جدا شده اند برای این بیماری تشخیصی میباشد. این درگیری از درگیری ممتد روده که در کولیت اولسرو دیده می شود، متفاوت است. پولیپ های کاذب که در کولیت اولسرو دیده می شوند در بیماران کرون نیز ممکن است وجـود داشـته باشند.
تصویر برداری
ارزیابی با ماده حاجب از روده و کولون می تواند تنگی‌ها و شبکه هایی از زخم ها و شکاف ها را نشان دهد. CT اسکن می تواند آبسه های داخل شکمی را نشان دهد و در تظاهرات حاد، وجـود سـایر اخـتلالات داخـل شکـمی را رد نـماید.
ازوفـاژوگاسترودئودنوسکوپی (EGD) در بیماری قسمت پروگزیمال دستگاه گوارش انجام می شود. از آنجا که بیماری کرون اغلب روده کوچک را درگیر کرده که تصویربرداری از آن دشوار است، استفاده از کپسول اندوسکوپی جهت تشخیص این وضعیت در حال افزایش است .
روش های سرولوژیک
آنتی بادی های مختلفی در بیماران مبتلا به بیماری التهابی روده شناسایی شده که ممکن است ارزش تشخیصی داشته باشد. شایع ترین این آنتی بادی ها شامل آنتی بادی سیتوپلاسمی ضد نوتروفیلی پری نوکلئار (p-ANCA) و آنتی بادی (ASCA) هستند. در حالی که –ASCA + /pANCA برای کرون تشخیصی است، “+ASCA- / pPNCA با کولیت اولسرو مرتبط می باشد. با وجود آن که این آنتی بادی ها از نظر تجاری موجود می باشند، استفاده وسیع از آنها به علت حساسیت پایین صورت نمی گیرد.