مایکوباکتریوم توبرکلوزیس، باکتری عامل سل

سل یک بیماري قدیمی است و آثار آسیب هاي بافتی آن از اسکلت عصر حجر و انسان هاي مومیایی اولیه مصري به دست آمده است . ویلمن در سال ۱۸۶۵ مسري بودن آن را ثابت و بالاخره در سال ۱۸۸۲ عامل ایجاد کننده سل، توسط روبرت کخ کشف و در کشت خالص بدست آمد. باکتری عامل سل، مایکوباکتریوم توبرکلوزیس است که خاصیت بیماری زایی بالایی دارد. در ادامه در ابتدا به این باکتری میپردازیم سپس نحوه ایجاد بیماری سل و درمان آن را میخوانیم. تشخیص آزمایشگاهی سل و مایکوباکتریوم توبرکلوزیس را نیز میتوانید در مطلب تشخیص آزمایشگاهی سل پبخوانید.

ویژگی های مایکوباکتریوم توبرکلوزیس – عامل سل

از نظر مورفولوژیک مایکو باکتریوم توبرکلوزیس (Mtb) به صورت باسیل هاي بلند و باریک به طور متوسط ۰/۴ × ۳ میکرون می باشند و می تواند به شکل مستقیم و یا کمی خمیده باشد. این باکتري اسید فاست ، فاقد اسپور و کپسول است . رنگ آمیزي زیل – نلسون براي ارگانیسم هاي بدست آمده از کشت و بالین مناسب است. در نمونه هاي خلط و بافت به شکل نامنظم رنگ گرفته و نماي دانه تسبیحی را به وجود می آورندکه احتمالا مربوط به حضور واکوئل ها وگرانول هاي فسفات باشد . بعد از ترکیب شدن رنگ با اسید مایکولیک خاصیت هیدروفوبی دیواره سلولی افزایش یافته و از خروج رنگ ممانعت می شود. در رنگ آمیزي گرم بدون لوگل، گرم مثبت ولی کمرنگ رنگ می گیرند که به نام باکتري هاي ” شبح” از آنها نام می برند.

دیواره سلولی

از نظر ترکیب شیمیایی دیواره سلولی مایکو باکتریوم پیچیده و با ارگانیسم هاي گرم – و + متفاوت است . تقریبا %۶۰ از وزن خشک دیواره سلولی را لیپید ها تشکیل می دهند و %۱۵ را پپتید ها تشکیل می دهند که آنتی ژن هاي مهمی محسوب می شوند. اسید مایکولیک اهمیت خاصی در دیواره دارد زیرا اعتقاد بر این است که فاکتور قطعی در ویرولانس مایکوباکتریوم توبرکلوزیس است . مایکوباکتریوم توبرکلوزیس داراي یک لایه خارجی از گلیکولیپیدهاي سولفاته یا سولفاتید می باشد که در ویرولانس دخالت دارند. علاوه برگلیکولیپیدهایی که در اتصال به پپتیدوگلیکان هستند مواد لیپیدي مهم دیگري هم در سطح سلول باکتري وجود دارند از جمله مهمترین آنها فاکتور طنابی و مایکوزید ها هستند.

ساختار هاي آنتی ژنیک

مایکو باکتریوم ها ترکیبات منحصر به فردي در دیواره دارند که ایمنی را فعال می کند اما هنوز شناخت درستی از اجزاء آنتی ژنی وجود ندارد :

پلی ساکارید ها: پلی ساکارید هایی چون آرابینوگالاکتان ۳ و آرابینو مانان (در ترکیب با چربی ها به شکل لیپوآرابینومنان) ایمنی زا بوده و از نظر سرولوژیک فعالند و باعث واکنش ازدیاد حساسیت فوري در خوکچه هندي می گردند

واکس (موم): موم هاي D گروه ناهمگونی از پپتیدها وگلیکولیپیدهاي سلولی هستند که فعالیت ادجونتی (یاور) دارند و در ترکیب با یک آنتی ژن پروتئینی باعث تحریک ایمنی هومورال و سلولی می شوند. ادجونت کامل فروند یک امولسیون آب در روغن سلول هاي کشته شده مایکوباکتریوم توبرکلوزیس است که فعالیت ادجونتی آن مربوط به واکس D است .

مایکوباکتریوم توبرکلوزیس اگزوتوکسین و یا اندوتوکسین مهمی تولید نمی کند. هیچ ساختار یا آنتی ژن واحدي براي قدرت بیماریزایی آن شناخته نشده است و مجموعه اي از عوامل موجود در دیواره، مکانیسم هاي فرار باکتري از ایمنی و واکنش هاي ازدیاد حساسیتی درکنار هم باعث اثرات مخرب آن می شوند.

ترهالوز-۶،۶′-دي مایکولات: باعث تمایل باسیل هاي سل براي تشکیل حالت طنابی می شود لذا به آن فاکتور طنابی می‌گویند. سوش هاي بیماریزا باسیل سل در شکل طناب هاي مارپیچ از باسیل هاي موازي آرایش می یابند. سویه هاي غیر بیماریزا در شکل توده نامنظم و حالت طنابی ندارند این آرایش طنابی به دلیل فاکتور طنابی است. فاکتور طنابی باعث تشکیل گرانولوم ریوي می گردد و خاصیت ادجونتی هم دارد، مسیر آلترناتیو کمپلمان را نیز فعال می کند و خاصیت ضد توموري دارد. فاکتور طنابی مهاجرت نوتروفیل ها را مهار، باعث بروز گرانولوم و تحریک ایمنی می گردد. همچنین به غشاء میتوکندري حمله و موجب آسیب به فسفریلاسیون اکسیداتیو و تنفس سلولی می گردد.

سولفاتید ها: به سولفاتید ها یا گلیکولیپیدهاي حاوي گوگرد سولفولیپید هم گفته می شود. آنها باعث واکنش قرمز خنثی در سویه هاي M.tb می شوند. فعالیت ادجونتی ندارند اما باعث پسروي تومور می گردند. سولفاتیدها به خودي خود سمی نیستند ولی هنگامی که همزمان با فاکتور طنابی تجویز شوند سمیت رابه طور سینرژیسم افزایش می دهند.

اپیدمیولوژی بیماری سل

به طور کلی انسان تنها مخزن طبیعی باکتري عامل سل یعنی مایکوباکتریوم توبرکلوزیس است . خوك، سگ، گاو و گاهی گربه و میمون مقاومند. بیماري از طریق تماس نزدیک شخص به شخص با واسطه استنشاق آئروسل هاي عفونی ایجاد می گردد. ذرات کوچک (۵ μ) که حاوي ۳-۱ باسیل باشند قادرند به حبابچه هاي ریه رسیده و باعث عفونت گردند. تخمین زده شده که یک سوم جمعیت جهان به مایکوباکتریوم توبرکلوزیس آلوده اند. و هر ثانیه یک مورد جدید به موارد قبلی اضافه می شود؛ اما همه عفونت ها به بیماري سل منتهی نمی شوند. در سال ۲۰۰۷ تعداد ۱۳/۷ میلیون موارد فعال مزمن تخمین زده شد. در سال ۲۰۱۰ تعداد ۸/۷ میلیون مورد جدید وجود داشت که عمدتا در کشورهاي در حال توسعه بودند. تقریبا ۱۴/۵ میلیون نفر در جهان مبتلا به بیماري سل می باشند و سالانه ۱/۴ میلیون نفر در اثر این بیماري می میرند. سل شایعترین عامل مرگ ناشی از بیماري هاي عفونی تک عاملی است. در ایران ۱۴/۴ نفر در صدهزار نفر مبتلا به بیماري سل می باشند که استان هاي سیستان و بلوچستان و گلستان بیشترین بروز و شیوع را دارند.

جمعیت هاي در معرض خطر بالا شامل بی خانمان ها، معتادان مواد مخدر، زندانیان و بخصوص افراد آلوده به H IVمی باشند. شیوع بیماري به نژاد، فقر غذایی، سن و جنس بستگی دارد. افرادي که با گرد و غبار سر وکار دارند، تراکم جمعیت، فقر بهداشتی زمینه ابتلا را افزایش می دهند. امروزه با افزایش ایدز، سل به عنوان یکی از معضلات بهداشتی تبدیل شده است. افرادي که همزمان به HIV و سل آلوده هستند هر سال % ۸ – ۱۰ شانس ابتلا به سل فعال دارند در حالی که در افراد نرمال میزان شانس ابتلا به بیماري % ۱۰ در طول زندگی است .

مبتلایان به سل حفره اي ریوي که باسیل را از طریق سرفه اي مزمن درمحیط پخش می کنند مهمترین منشاء بیماري اند. عفونت با مایکو باکتریوم بوویس از طریق مصرف شیر آلوده ایجاد می شود. بنابراین از طریق پاستوریزاسیون شیر و کشتن گاوهاي آلوده قابل پیشگیري است. در پاتولوژیست ها و کارکنان آزمایشگاه تلقیح مستقیم به پوست هم یکی از راه هاي انتقال عفونت سل است.

بیماری زایی مایکوباکتریوم توبرکلوزیس و روند ایجاد بیماری سل

بعد از تماس با باسیل سل پاسخ ایمنی، به ایمنی سلولی و ازدیاد حساسیت تأخیري (DTH) بستگی دارد. DTH به پروتئین هاي باسیل سل موجب تخریب بافتی می گردد. این پاسخ ۳ – ۴ هفته پس از شروع عفونت آغاز می گردد و با مثبت شدن تست توبرکولین خود را نشان می دهد و تا زمانی که ارگانیسم زنده در بدن بماند مثبت خواهد بود . اولین عفونت با باسیل سل یعنی مایکوباکتریوم توبرکلوزیس را عفونت اولیه (Primary infection) گویند. اما اگر شخص مجدداً با باسیل آلوده و یا فعالیت مجدد عفونت اولیه درکانون هاي خاموش باشد آن را سل ثانویه (secondary infection) گویند.

عفونت اولیه سل

زمانی که قطرات عفونی ≤ ۵ μ m که حاوي ۱ – ۱۰ باسیل باشند استنشاق می شوند، باکتري ها به آلوئل هاي قسمت تحتانیریه می رسند و باعث یک جراحت التهابی اولیه (ضایعه اگزوداتیو) می گردند. باسیل سل قابلیت تهاجم به ماکروفاژهاي آلوئولار، دندریتیک سل و سلول هاي اپی تلیال ریوي را دارد ولی میزبان دوست داشتنی آن ماکروفاژهاي آلوئولار است. دو راه اصلی وجود دارد که این سلول ها باکتري را شناسایی می کنند؛ یکی از طریق گیرنده هاي کمپلمان  (CRو دیگري گیرنده هاي مانوز ). باکتري ها توسط ماکروفاژهاي آلوئولی فاگوسیت شده و در داخل فاگوزوم قرار می گیرد. فاگوزوم با کاهش pH و کسب هیدرولازها، واسطه هاي نیتروژن و اکسیژن واکنشگر بالغ می شود و به طور موقت با لیزوزوم فیوز شده و “فاگولیزوزوم” را ایجاد می کند که باعث مرگ باکتري می گردد. در اکثر موارد، باکتري قابلیت فرار از مرگ درون ماکروفاژي را دارد که این کار را از طریق توقف بلوغ و مهار الحاق فاگوزوم به لیزوزوم، مقاومت در برابر اثرات کشندگی واسطه هاي نیتروژن واکنشگر (RNIsو نیتریت اکساید NO) و تداخل با عرضه MHC کلاس II انجام می دهد. تضعیف و تعدیل بلوغ فاگوزوم ماکروفاژ از طریق اجزاء دیواره سلولی مایکوباکتریوم رخ می دهد. شواهد دقیقی وجود دارد که لیپو آرابینومنان مانوزیله (ManLAM) در دیواره باکتري با جلوگیري از کسب EEA-1 و مهار VPS34 این فرایند را تسهیل می کند.

از طرفی، محصولات ژن هاي nox1 ،msrA ،ahpCو noxR3 در مقاومت به اثرات کشندگی RNIs دخالت دارند. در نهایت، باکتري ها در درون فاگوزوم ماکروفاژها تکثیر یافته و آن را تخریب می کنند و دوباره بلعیده می شوند. همچنان که این چرخه تکرار می شود تعدادي از این باکتري ها به عروق لنفاوي مهاجرت می کنند و به شکل داخل سلولی تکثیر یافته و باعث تورم غدد لنفاوي می شوند. گره هاي مدیاستین و ناف ریه شایعترین مکان هاي درگیر هستند.

تولید گرانولوما یا توبرکل سلی

زمانی که باکتري ها از گره هاي لنفاوي رهایی یافتند به خون وارد می شوند و به قله ریه، مغز استخوان، کلیه ها و مننژ گسترش می یابند (کانون هاي متاستاتیک). بسیاري از باسیل ها در سیستم رتیکواندوتلیال حذف می شوند اما برخی که در “قله ریه ” و به میزان کمتر در کلیه ها منتشر می شوند به تکثیر ادامه می دهند و به عنوان کانون هایی براي فعالیت مجدد باقی می مانند. ۳ – ۴هفته پس از عفونت اولیه ایمنی سلولی توسط سایتوکاین هاي مترشحه از ماکروفاژها از جمله IL- 12 فعال می شود و سرنوشت عفونت را تغییر می دهند. سلول هاي T کمکی باعث ترشح TNF-α ، IL- 1β و IF-γ می شوند، ماکروفاژها را فعال کرده و به طور موثري رشد باسیل سل را محدود می کنند. میانکنش بین ماکروفاژ و لنفوسیت T در حذف M.tb نقش کلیدي دارد.

زمانی که ایمنی ذاتی و اختصاصی قابلیت حذف سریع پاتوژن را نداشته باشند، با تشکیل گرانولوما، که شامل یکسري سلول و سایتوکاین می باشدگسترش عفونت را کنترل می کنند. گرانولوما یا توبرکل سلی، در مرکز حاوي سلول هاي چند هسته اي غول آساي لانگ هانس می باشد که توسط حاشیه اي از ماکروفاژهاي ” اپیتلوئید ” و بزرگ احاطه می شوند و در نهایت لنفوسیت ها و فیبروبلاست خارجی ترین لایه توبرکل را تشکیل می دهند. به مرور زمان، ایمنی سلولی باعث می شود که مرکز توبرکل ترد و مشابه پنیر شود که به نام نکروز کازئوز معروف است و توبرکل را توبرکل نرم گویند.

توبرکل نرم شاه علامت عفونت سلی است. در حالتی که تجمع آنتی ژن ها در این کانون هاي اولیه و یا در غدد لنفاوي زیاد باشد نکروز پنیري اتفاق افتاده و سپس با کلسیفیه شدن آهکی می گردد. در این مرحله اکثر ضایعات میکروسکوپی بوده و بندرت قابل مشاهده اند و معمولا بیماران بدون هیچ علامت بالینی و یا رادیولوژیکی بهبود می یابند. مطالعات نشان می دهد که بسیاري از افراد بدون علامت، حاوي باکتري هاي ویرولانت در گرانولوما می باشند و این ضایعات، باعث بقاي طولانی مدت باکتري می شوند. برخی از باکتري ها در ماکروفاژهاي فعال شده مرده اند، برعکس، برخی هنوز در داخل ماکروفاژهاي فعال نشده زنده اند.

به مجموعه اي از بزرگی غدد لنفاوي ریه و کانون هاي کلسیفیه” کمپلکس گان ” گفته می شود. اما مایکوباکتریوم هایی که به قله ریه مهاجرت کرده اند (کانون هاي متاستاتیک) در %۹۵ موارد به شکل خاموش و نهفته اي باقی می مانند در %۵ موارد بخصوص در افراد با نقص ایمنی یا عوامل مستعدکننده عفونت اولیه سل پیشرفت کرده و به شکل بیماري سل اولیه علامت دار خود را نشان می دهد. این پیشرفت ممکن است موضعی وهر دو لوب ریه را به صورت ضایعات کوچک و متعددي درگیر کند و یا از طریق خون به سایر اعضا و بافت هایی چون مننژ ، کلیه و … مهاجرت و سل ” ارزنی ” Miliary lesions را ایجاد کنند.

عفونت ثانویه یا مجدد سلی

بسیاري از مواردسل فعال دربالغین “سل مجدداً فعال شده ” هستند که به دلیل فراز و نشیب هاي ایمنی سلولی می باشد و معمولا زمانی رخ می دهد که سیستم ایمنی ضعیف یا ساپرس شود. گروهی از پروتئین ها به نام resuscitation promoting (Rpf A-E ) factors نقش مهمی در فعال شدن مجدد باکتري دارند. حدود %۵ از افرادي که سل اولیه را در شکل کانون هاي خاموش دارند درمدت زمان ۲ سال به سل ثانویه مبتلا می شوند. در طول عمر شخص ، این کانون هاي خاموش به صورت یک خطر بالقوه باقی می مانند. در سل ثانویه مایکو باکتریوم در کانون هاي رأسی تکثیر یافته و ایمنی سلولی شدت یافته، باعث نکروز شدید آبکی شدن و ایجاد حفره هاي بافتی می گردد. توبرکل هاي متعددي تشکیل می شوند و ازدیاد حساسیت باعث تسریع در عمل پنیري شدن می شود. گره هاي لنفاوي معمولا درگیر نیستند و دچار نکروز کازئوز نمی شوند و تقریباً سل ثانویه همیشه در قله ریه است.

هنگامی که باکتري ها به تعداد زیادي تکثیر می یابند باعث تجمع محصولات توکسیک مایکو باکتریایی می گردد، در حضور همین محصولات DTH باعث نکروز و پارگی دیواره برونش و تشکیل حفره می گردد. حفره باعث می شود که باکتري ها وارد مسیر تنفسی شده و اکنون بیمار در هر قطره تنفسی در سرفه اش مقدار زیادي باسیل را پخش کند. همانطور که بیماري پیشرفت می کند علائم غیر اختصاصی از قبیل تب، خستگی،کاهش وزن، عرق شبانه به تدریج شروع شده و توسعه می یابد. علائم سرفه و خلط با توجه به زمان شروع و درجه بیماري تغییر می کند ودر فرم پیشرفته تر دیده می شوند. در اواخر فرم مزمن خلط خونی  (هموپتزي) و درد قفسه سینه بروز می کند.

میتوانید بررسی هموپتزی را در مطلب هموپتزی در سلامتانه بخوانید.