میلوفیبروز اولیه ؛ تظاهرات بالینی و آزمایشگاهی، تشخیص و درمان

ميلوفیبروز اولیه مزمن یک بیماری دودمانی سلول پیش ساز خونی چند ظرفیتی با علت ناشناخته است که با فیبروز مغز استخوان، خونسازی خارج مغز اسـتخوان و بـزرگی طحال مشخص می گردد. میلوفیبروز اولیه ناشایع ترین بیماری میلوپرولیفراتیو مزمن است و در غیاب یک شاخص ارثی اختصاصی، تأیید تشخیص این بیماری دشوار است؛ زیرا میلوفیبروز و بزرگی طحال در پلی سیتمی ورا و CML نیز دیده می شوند. به علاوه، میلوفیبروز و بزرگی طحال در تعدادی از بیماریهای خوش خیم و بدخیم دیگر نیز ایجاد میشوند، که بسیاری از آنها به درمان های اختصاصی غیرمؤثر در میلوفیبروز اولیه، پاسخ میدهند. برخلاف سایر اختلالات میلوپرولیفراتیو مزمن و به اصطلاح میلوفیبروز حاد یا بدخیم، که در هر سنی دیده میشوند، میلوفيبروز اولیه اصول مردان را در دهه ششم زندگی و یا پس از آن مبتلا میکنند.

نام های دیگر این بیماری عبارتند از:

• ميلوفیبروز ناشناخته،
• متاپلازی میلوئید نهانزاد
• میلوفیبروز همراه با متاپلازی میلوئید

علائم بالینی میلوفیبروز اولیه

هیچ علامت یا نشانه اختصاصی در میلوفیبروز اولیه (PMF) وجود ندارد. اکثر بیماران در هنگام تظاهر بدون علامت هستند و معمولا براساس بزرگی طحال و یا شمارش غیر طبیعی سلول های خونی در مراجعات معمول پزشکی شناسایی میشوند. با این حال، برخلاف بیماریهای میلوپرلیفراتیو همتای آن، ممکن است تعریق شبانه، خستگی، و کاهش وزن شکایات هنگام تظاهر باشند.

بزرگی خفیف کبد ممکن است همراه با بزرگی طحال دیده شود، اما در غیاب بزرگی طحال معمول نمی باشد؛ وجود لنفادنوپاتی تنها مطرح کننده تشخیص دیگری است. آسپیراسیون مغز استخوان معمولا به دلیل میلوفیبروز میسر نمی باشد و در تصویربرداری با اشعه ایکس از استخوان ممکن است استئواسکلروز دیده شود. خونسازی شدید خارج از مغز استخوان می تواند آسیت، افزایش فشارخون باب، داخل جمجمه یا ریوی، انسداد روده یا حالب، تامپوناد قلبی، فشار بر طناب نخاعی یا ندولهای جلدی را ایجاد کند. بزرگی طحال ممکن است به حدی سریع روی دهد که موجب بروز انفارکتوس های طحالی همراه با تب و درد جنبی قفسه سینه pleuritic( chest )pain شود. احتمال دارد که هیپراوریسمی و نقرس ثانویه روی دهند.

تشخیص ميلوفیبروز اولیه

اگرچه تابلوی بالینی فوق الذکر شاخص میلوفیبروز اولیه می باشد ولی تمام این تظاهرات بالینی را می توان در پلی سیتمی حقیقی یا CML نیز مشاهده کرد. بزرگی شدید طحال در پلی سیتمی حقیقی، اریتروسیتوز را مخفی میکند و گزارشاتی دال بر ترومبوزهای داخل شکمی در میلوفیبروز اولیه وجود دارد که احتمالا نمونه هایی از پلی سیتمی حقیقی تشخیص داده نشده می باشند. در برخی بیماران مبتلا به میلوفیبروز اولیه، در طی روند بیماری اریتروسیتوز ایجاد میشود.

به علاوه، از آنجایی که بسیاری از اختلالات دیگر تظاهرات مشترکی با میلوفیبروز اولیه دارند اما به درمانهای متفاوتی پاسخ میدهند، لذا تشخيص میلوفیبروز اولیه پس از رد سایر بیماریها میسر است. وجود گلبول های قرمز قطره اشکی، گلبول های قرمز هسته دار، میلوسیتها و پرومیلوسیتها، خون سازی خارج از مغز استخوان را تأیید میکند؛ در حالی که وجود لكوسیتوز ترومبوسیتوز همراه با پلاکت های بزرگ دارای ظاهری غیرمتعارف و همچنین میلوسیتهای در گردش، یک اختلال میلوپرولیفراتیو را، در مقابل شکل ثانویه میلوفیبروز، مطرح میکنند.

تظاهرات آزمایشگاهی

در گستره خون محیطی و آزمایش خون، تظاهرات مشخص کننده خونسازی خارج از مغز استخوان دیده می شوند:

• گلبول های قرمز قطره اشکی،
• گلبول های قرمز هسته دار،
• میلوسیتها و پرومیلوسیتها.
• میلوبلاستها نیز ممکن است وجود داشته باشند
• آنمی، که معمولا در ابتدا خفیف است، در تمام بیماران دیده میشود اما تعداد لکوسیتها و پلاکتها، طبیعی، کم و یا زیاد است.
• هم لاكتات دهیدروژناز و هم آلکالن فسفاتاز سرم ممکن است بالا باشند.
• نمرهٔ LAP می تواند پائین، طبیعی، یا بالا باشد.

بیوپسی استخوان

آسپیراسیون مغز استخوان معمولا به دلیل افزایش رتیکولین مغز استخوان میسر نیست اما در بیوپسی مغز استخوان، یک مغز استخوان پر سلول همراه با سیپر پلازی هر سه رده، به ویژه افزایش دسته مگاکاریوسیتها با هسته های دیسپلاستیک و بزرگ، دیده میشود. با این حال، هیچگونه اختلال ریخت شناختی اختصاصی برای افتراق میلوفیبروز اولیه از سایر بیماریهای میلوپرولیفراتیو مزمن وجود ندارد.

بزرگی طحال، ناشی از خونسازی خارج از مغز استخوان، ممکن است به حدی شدید باشد که موجب افزایش فشار ورید باب و تشکیل واریس شود. در برخی از بیماران، خونسازی شدید در خارج از مغز استخوان ممکن است تابلوی بالینی غالب باشد.

تظاهرات خودایمن

یکی از تظاهرات جالب توجه در میلوفیبروز اولیه، وقوع اختلالات خودایمنی نظیر مجموعه های ایمنی، پادتن های ضدهسته (ANA)، فاکتور روماتوئید یا آزمون کومبس مثبت می باشد. مشخص نیست که این موارد واکنش میزبان نسبت به بیماری است یا بخشی از آسیب زایی بیماری می باشند. تحلیل سیتوژنتیک خون هم برای رد CML و هم برای تعیین پیش آگهی مفید است زیرا اختلالات کاریوتیپی پیچیده نشان دهندهٔ پیش آگهی ضعیف در میلوفیبروز اولیه می باشند.

به دلایل نامعلومی، تعداد سلول های +CD34 در گردش خون در میلوفیبروز اولیه در مقایسه با سایر بیماریهای میلوپرولیفرایتو مزمن به شدت افزایش می یابد، مگر اینکه آنها نیز دچار متاپلازی میلوئید شوند نکته حایز اهمیت این است که در حدود ۵۰ ٪ از مبتلایان به میلوفیبروز اولیه، همانند بیماران مبتلا به اختلالات میلوپرولیفراتیو همتای آن، یعنی پلی سیتمی حقیقی و ترومبوسیتوز، جهش JAK2 V617F را اغلب به صورت هموزیگوت بیان می کنند. این بیماران نسبت به آنهایی که این ژن را بیان نمیکنند مسن تر بوده، هماتوکریت بالاتری دارند در حالی که بیمارانی که جهش MPL داشتند کم خونی بیشتری نسبت به مواردی که این جهش را نداشتند نشان دادند و شمارش لکوسیتی کمتری نیز داشتند.

عوارض و پروگنوز میلوفیبروز اولیه

بقای بیماران مبتلا به میلوفیبروز اولیه بسته به ویژگی های بالینی خاص متغیر است، اما کوتاه تر از میزان بقا در بیماران مبتلا به پلی سیتمی حقیقی یا ترومبوسیتوز اساسی است. سیر طبیعی میلوفیبروز اولیه شامل نارسایی فزایندهٔ مغز استخوان همراه با کم خونی وابسته به انتقال خون و بزرگ شدن روزافزون اعضا به علت خونسازی خارج مغز استخوان می باشد.

همانند CML ، میلوفیبروز اولیه می تواند از یک مرحله مزمن به یک مرحله تسریع شده همراه با علایم سرشتی و نارسایی بیشتر مغز استخوان پیشرفت کند. در حدود ۱۰٪ از بیماران به نوع مهاجم لوسمی حاد مبتلا میشوند که معمولا به درمان پاسخ نمیدهد.

پیش آگهی میلوفیبروز اولیه

عوامل پروگنوستیک مهم دیگر برای تسریع بیماری در حین سیر PMF عبارتند از:

• حضور اختلالات سیتوژنتیک پیچیده،
• ترومبوسیتوپنی
• انمی وابسته به تزریق خون.

درمان میلوفیبروز اولیه

هیچ نوع درمان اختصاصی برای میلوفیبروز اولیه وجود ندارد. درحقیقت سعی میشود با برطرف کردن عوارض این بیماری از بروز مشکلات جدی جلوگیری کرد. یکی از مهم ترین عوارض این بیماری آنمی یا کمخونی است. علل کم خونی متعدد است و عبارتند از:

• اریتروپوئز غیر مؤثر که با هماتوپوئز خارج مدولاری طحالی جبران نمیشود
• ترقیق خون به علت بزرگی طحال
• سکستراسیون طحالی
• از دست دادن خون ثانویه به ترومبوسیتوپنی یا افزایش فشار پورت
• کمبود اسید فولیک
• التهاب سیستمیک
• همولیز خودایمنی

نه اریتروپویتین نوترکیب و نه آندروژنها، مثل دانازول، به عنوان درمان کم خونی به طور مستمر مؤثر نبوده اند. اریتروپویتین ممکن است بزرگی طحال را تشدید نماید و در صورتی که سطح سرمی آن بیش از mU ۱۲۵ در لیتر باشد مؤثر نیست.

با توجه به التهاب مشخص کننده PMF ، کورتیکواستروئیدها می توانند آنمی و علائم سرشتی مـانند تب، لرز، تعریق شبانه، آنورکسی و کاهش وزن را بهتر کنند و تالیدومید با دوز کم به همراه پردنیزون نیز مؤثر است. ترومبوسیتوپنی می تواند به علت عملکرد مختل مغز استخوان، سکستراسیون طحالی یا تخریب خودایمنی باشد و نیز به دوز کم تالیدومید به همراه پردنیزون پاسخ دهد.

درمان اسپلنومگالی

اسپلنومگالی آزار دهنده ترین و مقاوم ترین مشکل در بیماران PMF است، که باعث درد شکم، پرفشاری خون پورت، سیری زودرس و کاشکسی میشود در حالی که برداشتن طحال بزرگ با جراحی با عوارض بعد از عمل بارزی از جمله ترومبوز ورید مزانتر، خونریزی، بازگشت لکوسیتوز، و ترومبوسیتوز و هماتوپوئز خارج مدولاری کبدی بدون بهبود کم خونی یا ترومبوسیتوپنی از قبل موجود (اگر وجود داشته) می شود، با این وجود، به دلایل ناشناخته، برداشتن طحال خطر دگرگونی پلاستیک را افزایش میدهد. پرتوتابی به طحال در بهترین حالت باعث تسکین موقت میشود و با خطر قابل توجه نوتروپنی و عفونت و خونریزی جراحی در صورت اسپلنکتومی همراه است.

سایر درمان ها

آلوپورینول می تواند هیپراوریسمی شدید را کنترل کند و درد استخوانی با پرتوتابی موضعی بهتر می شود.  نقش اینترفرون آلفا هنوز مشخص نشده و عوارض جانبی آن در افراد مسن بیشتر است و ممکن است نارسایی مغز استخوان را تشدید کند.

مهارکننده ruxolitinib JAK2 در کاهش اسپلنومگالي و بهبود علائم سرشتی در اکثر بیماران مبتلا به PMF پیشرفته مؤثر بوده، همچنین با وجودی که به طور محسوسی بر بار اول JAK2 V617F اثر ندارد اما بقا را طولانی میکند. با اینکه انمی و ترومبوسیتوپنی عوارض مهم آن هستند، این عوارض وابسته به دوز بوده و با گذشت زمان آنمی پایدار و ترومبوسیتوپنی ممکن است بهبود یابند.