پلی سیتمی ورا (حقیقی)؛ علائم بالینی، تشخیص، عوارض، درمان

پلی سیتمی ورا (polycythemia vera) یک بیماری درگیر کنندهٔ یک سلول پیش ساز چند ظرفیتی خونساز است که در آن، گلبول های قرمز، گرانولوسیت ها و پلاکت هایی با فنوتیپ طبیعی، بدون وجود محرک فیزیولوژیک قابل شناسایی، تجمع می یابند. (معمولا با افزایش گلبول های تظاهر میابد). شیوع پلی سیتمی ورا (شایعترین بیماری میلوپرولیفراتیو مزمن) در حدود ۲/۵ مورد در هر صد هزار نفر جمعیت می باشد. این بیماری در تمام گروه های سنی بالغين دیده می شود. میزان شیوع این بیماری با افزیش سن به ۱۰ مورد در صدهزار نفر می رسد. انتقال فامیلی رخ میدهد ولی شایع نیست و در میان موارد تک گیر در زنان بیشتر است.

علائم پلی سیتمی ورا

هرچند ترومبوسیتوز تنها، لکوسیتوز تنها یا بزرگی طحال (اسپلنومگالی) ممکن است نخستین یافته در بیمار مبتلا به پلی سیتمی ورا باشد اما بیماری در اغلب موارد با مشاهده تصادفی هموگلوبین یا هماتوکریت بالا تشخيص داده میشود. علائم و نشانه های پلی سیتمی ورا عبارتند از:

• به جز خارش ناشی از تماس با آب (مثلا بعد از حمام یا شنا)، هیچ علامتی وجه افتراق پلی سیتمی ورا از سایر علل اریتروسیتوز محسوب نمیشود.
• اریتروسیتوز کنترل نشده به علت افزایش چسبندگی خون، می تواند به علایم عصبی نظیر سرگیجه، وزوز گوش، سردرد، اختلالات بینایی و حملات ایسکمیک گذرا (TIA) منجر شود.
• فشارخون سیستولیک هم به دلیل افزایش توده گلبول های قرمز خون، افزایش خواهد یافت.
• در برخی از بیماران، ترومبوز وریدی یا شریانی ممکن است تظاهر اوليه پلی سیتمی ورا باشد. هر رگی می تواند درگیر شود اما درگیری عروق مغزی، قلبی، یا مزانتر شایع تر است. ترومبوز وریدهای داخل شکمی بویژه در خانمهای جوان شایع است و ممکن است در صورت انسداد کامل و ناگهانی ورید کبدی فاجعه بار باشد. در واقع، در هر بیماری که دچار ترومبوز ورید کبدی می شود باید به پلی سیتمی ورا مشکوک شد.
• ایسکمی انگشتان، كبودشدگی آسان، خون دماغ، بیماری اسید – پپتیک معده، یا خونریزی گوارشی ممکن است به علت ایستایی عروقی یا ترومبوسیتوز رخ دهد.
• قرمزی، سوزش، و درد انتهاها عارضه دیگر ترمبوسیتوز در پلی سیتمی ورا می باشد که مجموعهٔ این علایم به اریتروملالژی معروف است.
• با توجه به حجم وسیع باز گردش سلولهای خونساز، افزایش اسید اوریک خون و نقرس ثانویه، سنگهای کلیوی اسید اوریکی، و علایم مربوط به افزایش متابولیسم نیز می توانند در ایجاد عوارض بیماری دخیل باشند.

تشخیص پلی سیتمی ورا

زمانی که پلی سیتمی ورا با اریتروسیتوز همراه با لكوسیتوز، ترومبوسیتوز، یا اسپلنومگالی یا ترکیب این‌ها، تظاهر می یابد، تشخیص واضح است. با این حال، وقتی بیماران با افزایش هموگلوبین یا هماتوکریت به تنهایی، مراجعه می کنند، بررسی تشخیصی، به علت احتمالات تشخیصی بسیاری که مطرح است، پیچیده تر می باشد. البته در افراد مبتلا به بیماری اسید پپتیک، خونریزی مخفی از دستگاه گوارش ممکن است به کم خونی میکروسیتیک و هیپوکرومیک منجر گردد و وجود پلی سیتمی ورا را مخفی کند.

تشخیص های افتراقی

تا سطح هموگلوبین بیشتر یا مساوی ۲۰ گرم درصد هماتوکریت ( ٪۶۰) نباشد، افتراق آریتروسینوز حقیقی از بیماری هایی که باعث کاهش حجم پلاسما میشوند غیرممكن است. منحصرا در پلی سیتمی ورا، برخلاف سایر علل اریتروسیتوز افزایش حجم پلاسما می تواند افزایش توده گلبول های سرخ را مخفی نماید؛ بنابراین، تعیین توده گلبول های سرخ و حجم پلاسما برای تأیید اریتروسیتوز مطلق و افتراق آن از اریتروسیتوز نسبی به علت کاهش حجم پلاسما به تنهایی (که به نامهای ارتروسیتوز کاذب یا سندرم Gaisbock نیز معروف است) اجباری است.

بررسی آزمایشگاهی

• بررسی جهش های JAK2 در حضور اشباع اکسیژن شریان نرمال یک رویکرد تشخیصی جایگزین را برای اریتروسیتوز، زمانی که توده گلبول های قرمز و شاخص حجم پلاسما در دسترس نیستند فراهم میکند،
• سطح اریتروپویتین نرمال حضور پلی سیتمی ورا را رد نمیکند اما اریتروپویتین بالا با علت ثانویه برای اریتروسیتوز سازگارتر است.
• سایر مطالعات آزمایشگاهی که به تشخیص کمک میکنند، عبارت اند از شمارش گلبول های قرمز، حجم گلبولای متوسط (MCV) و گستره توزیع گلبول قرمز RDW، به ویژه زمانی که سطوح هموگلوبین یا هماتوکریت کمتر از ۲۰g/dL یا ۶۰٪ باشد.

تنها در سه اختلال می توان اریتروسیتوز میکروسیتیک را مشاهده نمود: صفت تالاسمی بتا، اریتروسیتوز هیپوکسیک و پلی سیتمی ورا. RDW در صفت تالاسمی بتا طبیعی هیپوکسیک و می باشد، در حالی که در اریتروسیتوز پلی سيتمی حقیقی، RDW معمولاً افزایش می یابد. علت این افزایش كمبود آهن است.

امروزه بررسی JAK2V617F جایگزین سایر آزمایشات برای اثبات تشخیص پلی سیتمی ورا شده است.

آسپیراسیون و بیوپسی از مغز استخوان، به تشخیص هیچ کمکی نخواهند کرد، زیرا ممکن است طبیعی بوده یا از ترومبوسیتوز اساسی یا میلوفیبروز اولیه قابل افتراق نباشند به طور مشابه هیچ ناهنجاری سیتوژنتیک اختصاصی برای پلی سیتمی ورا شناخته نشده است و فقدان یک شاخص سیتوژنتیک، تشخیص را رد نمیکند.

عوارض

همانطور که گفته شد این بیماری با فرایندهایی که دارد تقریبا همه بدن را درگیر میکند. بسیاری از عوارض بالینی در پلی سیتمی ورا، به طور مستقیم با افزایش چسبندگی خون به دلیل افزایش توده گلبول های قرمز و به طور غیر مستقیم با افزایش باز گردش گلبول های قرمز، گلبولهای سفید و پلاکتها و به همراه آن افزایش تولید اسیداوریک و سیتوکین در ارتباط میباشند. به نظر می رسد مورد اخیر مسؤول نشانه های سرشتی باشد. در ادامه به تعدادی از عوارض جدی اشاره خواهیم کرد:

• بیماری زخم پپتیک: ممکن است به علت هلیکوباکتر پیلوری بوده و خارش مرتبط با این بیماری ممکن است متعاقب فعال شدن بازوفیل به وسیله JAK2 ایجاد شود.
• اسپلنومگالی: افزایش ناگهانی و شدید اندازه طحال می تواند با انفارکتوس طحال مرتبط باشد.
• بنظر میرسد میلوفیبروز قسمتی از تاریخچه طبیعی سیر بیماری باشد اما روندی واکنشی و برگشت پذیر است که بخودی خود مانع خونسازی نمیشود و به تنهایی هیچ اهمیتی در پیش آگهی ندارد با اینحال، در حدود ۱۵٪ از بیماران میلوفیبروز با خونسازی خارج مغز استخوان قابل توجه، بزرگی کبد و طحال، و کم خونی وابسته به تزریق خون که تظاهرات نارسایی سلول بنیادی هستند همراهی دارد.
• بزرگی اعضاء می تواند باعث ناراحتی مکانیکی قابل توجه، پرفشاری بابه و کاشکسی پیشرونده گردد.
• با وجودیکه بروز لوسمی غيرلنفوسیقی حاد در پلی سیتمی ورا افزایش می باید بروز لوسمی حاد در بیماران که در معرض شیمی درمانی با تشعشع قرار نگرفته اند پایین است. به طور جالبی شیمی درمانی به تنهایی، شامل هیدروکسی آوره، با لوسمی حاد که در سلولهای بنیادی منفی از نظر JAK2 ایجاد می شود ارتباط دارد.
• اریتروملالژی سندرمی با علت ناشناخته است که با ترومبوسیتوز همراه بوده و اصولا اندامهای تحتانی را درگیر میکند و معمولا با اریتم، گرما و درد نواحی درگیر و گاه انفارکتوس انگشتان تظاهر میکند. این سندرم با میزان شیوع متفاوت در بیماران مبتلا به اختلالات میلوپرولیفراتیو روی میدهد و معمولا به سالیسیلات ها پاسخ می دهد.
• برخی از علائم دستگاه عصبی مرکزی که در بیماران بلایه پلی سیتمی ورا دیده می شود، مثل میگرن چشمی، ممکن است نوعی از اریتروملالژی باشد اگر اریتروسیتوز مهار نگردد، می تواند به ترومبوز داخل عروفی در أعضاء حیاتی نظیر کبد، قلمه، مغز با ريه ها منجر شود
• احتمال حوادث ترومونیکه در بیماران مبتلا به بزرگی شديد طهال بیشتر است زیرا افزایش حجم پلاسمای مرتبط با آن، نشخص شدت واقعی افزایش توده گلبولهای قرمز را که با توجه به سطح هماتوکریت با هموگلوبین سنجيله می شود پنهان می کند.

درمان پلی سیتمی ورا

پلی سیتمی ورا عموما یک بیماری مزمن است که سیر بالینی آن می تواند چندین دهه به طول انجامد و درمان آن نیز متناسب با همین ضرب آهنگ میباشد. ترومبوز ناشی از اریتروسیتوز بارزترین عارضه این بیماری محسوب می شود و تثبیت هموگلوبین در سطح کمتر یا مساوی هماتوکریت >۴۵ در مردان و کمتر یا مساوی هماتوکریت >۴۲ در زنان برای اجتناب از عوارض ترومبوتیک ضروری است.

فلوبوتومی (فصد خون یا حجامت)

فصد خون در ابتدا با رساندن توده گلبول های قرمز به محدوده طبیعی، چسبندگی بیش از حد خون را کاهش می دهد. پس از آن، فصد خون های دوره ای به تثبیت توده گلبول های قرمز در محدوده طبیعی و ایجاد وضعیت کمبود آهن منجر میشود که سرعت ازدیاد مجدد توده گلبول های قرمز را کم میکند.

در اکثر بیماران مبتلا به پلی سیتمی ورا، پس از ایجاد وضعیت کمبود آهن، فصد خون معمولاً در فواصل سه ماهه مورد نیاز است. نه فصد خون و نه کمبود آهن، شمارش پلاکت ها را بیشتر از آنچه مربوط به اثر خود بیماری است افزایش نمی دهند، و برخلاف ارتباط قوی بین اریتروسیتوز و ترومبوز در پلی سیتمی ورا، ترومبوسیتوز با ترومبوز همبستگی ندارد.

درمان های دارویی

اگر توده گلبول های سرخ با فصد خون کنترل نشود، نه تنها استفاده از سالیسیلات ها به عنوان درمان کمکی در برابر ترومبوز بالقوه خطرناک خواهد بود، بلکه مجوز مصرف آن نیز اثبات نشده است.  مصرف ضد انعقادها فقط زمانی مورد دارد که ترومبوزی رخ داده باشد. در مواردی که توده گلبول قرمز به طور قابل توجهی بالا باشد پایش اثر ضدانعقادی دشوار است زیرا بین تست ضدانعقادی لوله و پلاسما، در آزمایش خون PT و PTT تفاوت وجود دارد.

افزایش بدون علامت اسید اوریک (زیر ۱۰ میلی گرم درصد) نیازی به درمان ندارد. اما هنگامی که شیمی درمانی برای کاهش اندازه طحال یا کاهش گلبول های سفید یا درمان خارش به کار برده میشود باید آلوپورینول، برای جلوگیری از افزایش مضاعف اسید اوریک، تجویز شود.

خارش فراگیر که به درمان با آنتی هیستامین ها یا ضدافسردگی هایی مثل دوکسپین مقاوم است می تواند معضل عمده ای در بیماران پلی سیتمی ورا باشد؛ هیدروکسی اوره، اینترفرون آلفا، و پسورالن با نور فرابنفش روشهای تسکینی دیگری هستند.

بزرگی علامتدار طحال را می توان بــا pegylated IFN-a درمان کرد. IFNa pegylated در بیماران مبتلا به پلی سیتمی ورا منجر به بهبود کامل هماتولوژیک و مولکولی میشود و نقش آن ، در این بیماری در حال بررسی است.

آناگرلیده یک مهارکننده فسفودی استراز، می تواند شمارش پلاکتی را کاهش دهد و در صورت تحمل، به علت فقدان سمیت مغز استخوان، بر هیدروکسی اوره ارجحیت دارد و در واقع اثر محافظتی در برابر ترومبوز دارد. ممکن است کاهش دادن تعداد پلاکتها در درمان اریتروملالڑی یا میگرن چشمی، در صورتی که سالیسیلاتها مؤثر نباشند یا افزایش شمارش پلاکتها به قدری باشد که باعث ایجاد تمایل به خونریزی شود، ضرورت یابد ولی پلاکت ها تنها تا حدی کاهش می یابند که منجر به بهبود علایم بیمار شود.

داروهای آلكیله کننده و فسفات سدیم میتوانند لوسمی را القا کنند و نباید در این بیماران تجویز شوند.

در صورتی که استفاده از یک عامل سیتوتوکسیک ضرورت یابد، هیدروکسی اوره ترجیح داده می شود، اما این دارو نه از ترومبوز جلوگیری می کند و نه از میلوفیبروز. خود هیدروکسی اوره القاکننده لوسمی بوده و باید در حداقل مدت زمانی ممکن استفاده شود.

ترومبوسیتوز بدون علامت نیازی به درمان ندارد مگر شمارش پلاکت به قدر کافی بالا رفته باشد تا منجر به یک شکل اکتسابی از بیماری فون ویلبراند گردد. علت این شکل اکتسابی بیماری فون ویلبراند پروتئولیز مولتیمرهای VWF با وزن مولکولی بالا توسط افزایش توده پلاکتی می باشد.

سایر درمان های پلی سیتمی ورا

قبلا بزرگی شدید طحال به درمان شیمی درمانی یا اینترفرون پاسخ نمی داد و نیاز به برداشتن طحال بود. با این حال، با معرفی مهار کننده غیراختصاصی JAK2، ریتوکسیمب در بسیاری از بیماران PV ی که با میلوفیبروز و متاپلازی میلوئید عارضه دار شده اند، کاهش اندازه طحال و همزمان بهبود علائم سرشتی به علت رهاسازی سیتوکین ممکن شده است این دارو در حال حاضر بهبود در فاز مطالعه بالینی در بیماران PV ای است که هیدر و کسی اوره را تحمل نمی کنند، در برخی بیماران که در مراحل انتهایی بیماری بسر میبرند، پرفشاری ریه به علت فیبروز و خونسازی خارج مغز استخوان رخ می دهد.

نقشی برای پیوند مغز استخوان در PV تعریف نشده است. اکثر بیماران مبتلا به پلی سیتمی ورا می توانند عمر طولانی بدون اختلال عملکرد داشته باشند در صورتی که توده گلبول های سرخ آنها به طور مؤثر به وسیله فصد خون به تنهایی کنترل شود. هرگز شیمی درمانی برای کنترل توده گلبول های قرمز توصیه نمی شود، مگر آنکه دسترسی به ورید میسر نباشد.