ترومبوسیتوز اساسی؛ تظاهرات و تشخیص بالینی، عوارض و درمان

ترومبوسیتوز اساسی یا ET یک بیماری دودمانی با علت ناشناخته است که در طی آن، یک سلول پیش ساز چند ظرفیتی درگیر میشود و از نظر بالینی با تولید بیش از حد پلاکت ها بدون وجود یک علت مشخص تظاهر می یابد. ترومبوسیتوز به معنای افزایش پلاکت هاست

نام های دیگر این بیماری عبارتند از:

• ترومبوسیتمی اساسی
• ترومبوسیتوز ایدیوپاتیک
• ترومبوسیتوز اولیه
• ترومبوسیتمی خونریزی دهنده

در ادامه این مطلب از سلامتانه به بررسی اپیدمیولوژی، علائم بالینی، تشخیص و درمان خواهیم پرداخت. برای راحتی کار «اتیولوژی» بیماری در انتهای پست قرار گرفته است.

اپیدمیولوژی

ترومبوسیتوز اساسی یک بیماری ناشایع است، با بروز ۲-۱ مورد در یکصد هزار نفر و برتری مشخص جنس زن می باشد. هیچ شاخص دودمانی برای افتراق این بیماری از نوع شایعتر غیردودمانی و واکنشی ترومبوسیتوز وجود ندارد، که این موضوع تشخیص آن را مشکل تر می سازد. ترومبوسیتوز اساسی را در گذشته بیماری افراد مسن می پنداشتند و آن را مسؤول ناتوانی عمده به علت خونریزی یا ترومبوز قلمداد می کردند. اما امروزه، با استفادهٔ گسترده از دستگاه های شمارشگر سلولی الکترونیکی، روشن شده است که ترومبوسیتوز اساسی می تواند در هر سنی در بالغین روی دهد و اغلب بدون علایم یا اختلالات هموستاز می باشد.

یک برتری جنسیتی مجهول در زنان، برخلاف میلوفیبروز اولیه یا اشکال ترومبوسیتوز و واکنشی که اختلاف جنسیتی وجود هیچ ندارد، در این بیماری دیده میشود. از آنجایی که هیچ شاخص دودمانی ویژه برای این بیماری در دسترس نیست، معیارهای بالینی برای افتراق آن از سایر بیماریهای میلوپرولیفراتیو مزمن، که آنها نیز ممکن است با ترومبوسیتوز تظاهر یابند ولی پیش آگهی و درمانهای متفاوتی دارند، ارائه شدهاند. این معیارها نمی توانند دودمانی بودن را اثبات کنند. بنابراین برخلاف اثبات وجود ترومبوسیتوز اساسی، در عمل برای شناسایی اختلالاتی نظير CML ، پلی سیتمی ورا و میلودیسپلازی بکار می روند که ممکن است در ظاهر به صورت ترومبوسیتوز اساسی جلوه کنند. به علاوه، همانند اریتروسیتوز «ناشناخته»، انواع خوش خیم و غیردودمانی ترومبوسيتوز (نظیر ازدیاد ارثی تولید ترومبوپويتین) وجود دارند که در بسیاری از موارد تشخیص داده نمی شوند زیرا در حال حاضر، ابزار تشخیصی مورد نیاز در دسترس نیست. تقریبا ۵۰٪ بیماران مبتلا به ترومبوسیتوز اساسی جهش JAK2 V617F را دارند اما نبود آن این اختلال را رد نمیکند.

تظاهرات بالینی ترومبوسیتوز اساسی

ترومبوسیتوز اساسی در اغلب موارد، به صورت تصادفی، در هنگام شمارش پلاکت ها در جریان بررسی های معمول کشف می گردد. گاهی مقایسه با نتایج آزمایشات قبلی نشان میدهد که افزایشی در تعداد پلاکت ها وجود داشته اما سالها از آن غفلت شده است. علائم یا نشانه های اختصاصی برای ترومبوسیتوز اساسی ذکر نشده اما در این بیماران تمایل به خونریزی به صورت کبودشدگی آسان و تمایل به ترومبوز به صورت انسداد عروق کوچک مانند اریتروملالژی، میگرن چشمی یا حملات ایسکمیک گذرا وجود دارد.

در معاینه فیزیکی، بجز بزرگی خفیف طحال، آنهم گه گاه، معمولا نشانه غیر طبیعی دیگری دیده نمیشود. بزرگی طحال نشانه سایر بیماریهای میلوپرولیفراتیو به ویژه پلی سیتمی حقیقی، میلوفیبروز اولیه یا CML است.

تظاهرات آزمایشگاهی

• کم خونی ناشایع است اما نوعی لکوسیتوز نوتروفیلی خفیف به طور معمول وجود دارد.
• در گستره خون محیطی، تعداد پلاک تها بیش از همه جلب توجه میکند که برخی از آنها ممکن است بسیار بزرگ باشند.
• تعداد زیاد پلاکتهای در گردش در هنگام لخته شدن خون، پتاسیم آزاد می کنند و لذا اندازه گیری دقیق پتاسیم سرم دشوار می باشد. این افزایش پتاسیم یک خطای آزمایشگاهی بوده و با اختلالات نوار قلبی همراه نیست. به همین ترتیب، اندازه گیری اکسیژن شریانی ممکن است دقیق نباشد، مگر اینکه خون مملو از پلاکت روی یخ قرار داده شود. P
• T و PTT طبیعی بوده، اما ممکن است اختلال در کارکرد پلاکت ها، نظیر زمان خونریزی طولانی یا اختلال در تجمع پلاکت ها وجود داشته باشد. با این حال، علیرغم مطالعات زیاد، هیچ اختلال اختصاصی در کار کرد پلاکت ها مشخص نشده است و به کمک هیچ یک از آزمونهای کارکرد پلاکتی نمی توان احتمال خونریزی بالینی بارز یا ترومبوز را پیش بینی کرد.
• با اینکه اختلالات سیتوژنتیک غیرتصادفی در ترومبوسیتوز اساسی گزارش شدهاند ولی شایع نیستند و هیچ ناهنجاری سیتوژنتیک ویژه یا سازگاری در این بیماران مشاهده نشده است، حتی در کروموزومهای ۳ و ۱ که به ترتیب، محل استقرار ژنهای ترومبو پویتین و Mpl میباشند.

بیوپسی استخوان

• افزایش تعداد پلاکتها ممکن است انجام آسپیراسیون مغز استخوان را غیر ممکن سازد اما ، بیوپسی مغز استخوان معمولا هیپرپلازی و هیپرتروفی مگاکاریوسیتی و همچنین پر سلولی کلی مغز استخوان را نشان میدهد.
• در صورت افزایش رتیکولین مغز استخوان، باید تشخیص دیگری را در نظر گرفت.
• فقدان آهن قابل رنگ آمیزی به توجیه نیاز دارد، زیرا کمبود آهن به تنهایی می تواند موجب ترومبوسیتوز شود و غیاب آهن در مغز استخوان در حضور پرسلولی مغز استخوان، یکی از ویژگیهای پلی سیتمی حقیقی محسوب میشود.

تشخیص ترومبوسیتوز اساسی

ترومبوسیتوز در طیف وسیعی از بیماری های بالینی مشاهده می گردد که در بسیاری از آن ها تولید سیتوکین ها افزایش می یابد. تعداد مطلق پلاکت ها کمک تشخیصی مفیدی برای افتراق بین علل خوش خیم و علل دودمانی افزایش تعداد پلاکت ها نمیکند. با وجودی که افزایش تعداد پلاکت ها ترومبوسیتوز (تظاهر عمدهٔ این بیماری است، همانند سایر بیماریهای میلوپرولیفراتیو مزمن، یک سلول پیش ساز چند ظرفیتی خونساز در ترومبوسیتوز اساسی درگیر است. به علاوه، خانواده هایی توصیف شده اند که ترومبوسیتوز اساسی در آنها به ارث رسیده است(در یک مورد به صورت صفت اتوزومال غالب)

تشخیص ترومبوسیتوز اساسی با موتاسیون ها

حدود ۵۰٪ بیماران مبتلا به ترومبوسیتوز اساسی جهش JAK2 را بیان می کنند. هنگامی که JAK2 V617F وجود ندارد، بررسی سیتوژنتیک برای تعیین سایر علل افزایش تعداد پلاکت، مثل لوسمی میلوئید مزمن یا یک بیماری میلودیسپلاستیک مانند سندرم -۵q ضروری است.

از آنجایی که جابجایی ber-abl می تواند در غیاب کروموزوم فيلادلفيا وجود داشته باشد و چون RT-PCR نتایج مثبت کاذب به همراه چون bcr-abl دارد، تحلیل هیبریدسازی فلورسنت درجا (FISH) در تمام بیماران مبتلا به ترومبوسیتوز که یک مطالعه سیتوژنتیک منفی از نظر کروموزوم فیلادلفیا داشته اند، به منظور بر رسی وجود ber-abl ارجح است. جهش های CALR در بیشتر بیمارانی که جهش JAK2 را ندارند وجود دارد اما وسایل تشخیصی برای تشخیص این جهشها هنوز گسترده نمیباشد.

علاوه بر ترومبوسیتوز اساسی، وجود میلوفیبروز اولیه و پلی سیتمی حقیقی نیز در برخی خویشاوندان به اثبات رسیده است. مانند PMF ، بیشتر بیمارانی که جهشهای JAK2 را ندارند دارای جهشهای CALR هستند.

تشخیص افتراقی

وجود آنمی و سیدروبلاستهای حلقوی از تظاهرات ترومبوسیتوز اساسی نیستند اما جزیی از تظاهرات کم خونی سیدروبلاستیک مقاوم ناشناخته می باشند که در این بیماران هم ممکن است ترومبوسیتوز همراه با بیان JAK2 V617F روی دهد.

اگر بزرگی طحال وجود داشته باشد، احتمال سایر اختلالات میلوپرولیفراتیو مطرح می گردد و در این حالت، اندازه گیری توده گلبول های قرمز ضروری می باشد، زیرا بزرگی شدید طحال می تواند وجود اریتروسیتوز را مخفی نماید.

همپوشانی کافی بین ترومبوسیتوز اساسی و پلی سیتمی حقیقی از نظر الل نوتروفيل JAK2 V617F وجود دارد و نمی توان به عنوان یک ویژگی تشخیصی متمایز کننده از آن استفاده کرد؛ تنها توده گلبول قرمز و تعیین حجم پلاسما می تواند پلی سیتمی حقیقی را از ترومبوسیتوز اساسی افتراق دهد و توجه به این موضوع مهم است که ۶۴ ٪ از بیماران مبتلا به ترومبوسیتوز اساسی که از نظر JAK2 V617F مثبت بودند وقتی تحت بررسی از نظر توده گلبول قرمز و تعیین حجم پلاسما قرار گرفتند مشخص شد که مبتلا به پلی سیتمی حقیقی می باشند.

عوارض ترومبوسیتوز اساسی

عقیده عموم بر این است که شمارش بالای پلاکت ها می تواند باعث هموستاز داخل عروقی و ترومبوز شود؛ با این حال، هیچ مطالعه بالینی کنترل شده ای تاکنون این رابطه را نشان نداده است، و در بیماران جوان تر از ۶۰ سال، بروز ترومبوز از همسالان أنها در گروه کنترل بیشتر نبوده است و استفاده از تنباکو مهم ترین عامل خطر برای ترومبوز در بیماران ET به نظر میرسد.

به عکس، اگر شمارش پلاکتها بسیار زیاد باشد، عمدتا به دلیل بروز بیماری فون ویلبراند اكتسابی، احتمال خونریزی زیاد خواهد بود. این مطلب به مفهوم آن نیست که افزایش تعداد پلاکتها نمی تواند علائمی را در بیماران مبتلا به ترومبوسیتوز اساسی ایجاد کند، بلکه به این معنا است که تمرکز پزشک باید بر بیمار باشد و نه بر روی شمارش پلاکتها.

عوارض عصبی

برخی از شدیدترین مشکلات عصبی در ترومبوسیتوز اساسی مرتبط با میگرن است و تنها با کاهش تعداد پلاکت ها درمان می شود در حالیکه علائم دیگر، مثل اریترومیالژی، به سادگی با مهارکننده های سیکلواکسیژناز پلاکتی (نظیر آسپیرین یا ایبوپروفن) و بدون کاهش تعداد پلاکت ها درمان می شود.

برخی از علایم ممکن است نمایانگر تعامل بین یک سیستم عروقی آترواسکلروتیک و شمارش بالای پلاکت ها باشند و علایم دیگر ممکن است هیچ ارتباطی با تعداد پلاکتها نداشته باشند.

درمان ترومبوسیتوز اساسی

بقای بیماران مبتلا به ترومبوسیتوز اساسی تفاوتی با جمعیت عادی ندارد. افزایش شمارش پلاکت ها در یک بیمار بدون علامت که عوامل خطر قلبی عروقی ندارد، محتاج هیچ درمانی نیست. در واقع، قبل از آغاز هرگونه درمانی در بیمار مبتلا به افزایش تعداد پلاکتها، باید به وضوح مشخص شود که علت پیدایش علایم، افزایش شمارش پلاکتها بوده است.

پلاکت برداری در بهترین حالت یک تسکین موقت و غیر مؤثر است و به ندرت مورد نیاز است.

وقتی شمارش پلاکتها به بالای یک میلیون بر میلی لیتر میرسد، مقدار قابل توجهی از مولتی مرهای فاکتور فون ویلبراند با وزن مولکولی بالا توسط پلاکت ها از گردش خون حذف شده و تخریب می شوند که منجر به یک شکل اکتسابی بیماری فون ویلبراند می شود. این حالت با کاهش فعالیت کوفاکتور ریستوستین قابل تشخیص است. در این شرایط آسپرین می تواند بـاعث خونریزی شود. خونریزی در این موقعیت معمولا به درمان با اپسیلون آمینوکاپروئیک اسید پاسخ می دهد که می توان به طور پیشگیرانه، قبل و بعد از جراحی انتخابی تجویز نمود.

درمان های دارویی

مهم این که آن گروه از بیماران مبتلا به ترومبوسيتوز اساسی که فسفر رادیواکتیو، یا داروهای آلکیله کننده دریافت کرده اند، در معرض خطر ایجاد لوسمی میلوئیدی حاد قرار می گیرند، بدون اینکه فایده چنین درمانی به اثبات رسیده باشد. ترکیب هر یک از دو درمان ذکر شده با هیدروکسی اوره این خطر را افزایش میدهد.

اگر فرض کنیم که براساس نشانه ها کاهش ضروری پلاکت، به درمان با سالیسیلات ها به تنهایی پاسخ ندهد، می توان از pegylated، -INF مشتقات کینازولین، آناگرلید یا هیدروکسی اوره برای کاهش پلاکت استفاده کرد، اما هیچ یک از اینها به طور یکسان مؤثر و عاری از عوارض جانبی نیستند.

ترکیب هیدروکسی اوره و آسپرین، از ترکیب آناگرلید و آسپرین در پیشگیری از حملات ایسکمیک گذرا (TIA) مؤثرتر است؛ اما، این ترکیب نه تنها در پیشگیری از سایر اشکال ترومبوز شریانی تأثیر بیشتری ندارد، بلکه در پیشگیری از ترومبوز وریدی اثر کمتری نیز دارد.

تأثیر هیدروکسی اوره در پیشگیری از حملات ایسکمیک گذرا به دلیل این است که دهنده نیتریک اکسید می باشد. برگرداندن تعداد پلاکتها به میزان طبیعی نیز از ترومبوز وریدی یا شریانی پیشگیری نمی کند. همچنین، هنگامی که آناگرلید با آسپرین ترکیب شود، خطر خونریزی گوارشی بیشتر میشود.

اتیولوژی

تولید مگاکاریوسیت و پلاکت به ترومبوپویتین و گیرنده آن بستگی دارد. پیش سازهای مگاکاریوسیتی اولیه، همانند سلول های پیش ساز اریتروئید و میلوئید اولیه، برای تکثیر مطلوب، علاوه بر ترومبوپویتین به اینترلوکین ۳ ( ۳ – IL ) و فاکتور سلول ریشه ای احتیاج دارند. تکامل بعدی آنها نیز با کموکینی به نام فاکتور ۱ مشتق از سلول استرومای ی (۱-SDF) تقویت میشود. با این حال، بلوغ مگاکاریوسیت ها به ترومبوپویتین نیاز دارد.

مگاکاریوسیت ها در میان سلولهای پیش ساز خونی منحصر به فرد هستند زیرا تکثیر مجدد ژنوم آنها به صورت درون میتوزی است و نه میتوزی. در غیاب ترومبوپويتین، تکثیر مجدد درون میتوزی مگاکاریوسیتها و در پی آن، نمو سیتوپلاسمی ضروری برای تولید پلاکتها مختل میگردد. همانند اریتروپویتین، ترومبوپویتین در کبد و کلیه ها تولید میشود و یک رابطه معکوس بین تعداد پلاکتها و فعالیت ترومبوپویتین پلاسما وجود دارد. ترومبوپویتین، برخلاف اریتروپويتین، تنها به صورت ترکیبی تولید می شود و سطح پلاسمای ی آن عمدتا به وسیله میزان ذخایر سلولهای پیش ساز آن تعیین می شود.

ترومیوپویتین برخلاف اریتروپويتین (اما همانند معادل های میلوئیدی آن، G-CSF و GM-CSF) هم تکثیر سلولهای هدف و هم فعال شدن مجدد فرآورده نهایی آنها (پلاکته ا) را افزایش میدهد. ترومبوپویتین علاوه بر تاثیر در تولید پلاکتها، بقای سلولهای ریشه ای چند ظرفیتی و ماندن آنها در مغز استخوان را نیز افزایش میدهد.

طبیعت دودمانی ترومبوسیتوز اساسی با تحلیل بیان ایزو آنزیم گلوکز -۶- فسفات دهیدروژناز در بیماران همی زیگوت برای این ژن، با تحلیل پلی مورفیسم DNA وابسته به X در بیماران زن حاوی اطلاعات، و با بیان آن در بیماران مبتلا به ناهنجاریهای سیتوژنتیک غیر تصادفی اما متغیّر، محرز گردید.