کم کاری هیپوفیز یا هیپوپیتوئیتاریسم – علل، علائم، تشخیص و درمان

کم کاری هیپوفیز یا هیپوپیتوئیتاریسم هنگامی رخ میدهد که هیپوفیز نتواند به اندازه کافی و مناسب هورمون های خود را ساخته و به خون ترشح کند. کاهش تولید هورمونه ای هیپوفیز قدامی منجر به بروز علائم کمکاری هیپوفیز می شود. اختلال در تولید یک یا چند هورمون تروفیک هیپوفیز قدامی ممکن است ناشی از اختلالات ارثی باشد؛ اما این اختلال در بالغین اکثراً اکتسابی بوده و ناشی از اثر فشاری تومورها یا پیامد وارد آمدن آسیب موضعی عـروقی، تروماتیک یا التهابی به هیپوفیز یا هیپوتالاموس است. این روندها همچنین ممکن است سنتز یا ترشح هورمون های هیپوتالاموس را مختل کرده و موجب نارسایی هیپوفیزی شوند.

چه عواملی باعث ایجاد کم کاری هیپوفیز میشوند؟

همانطور که گفتیم کم کاری هیپوفیز یعنی کاهش تولید هورمون های هیپوفیز قدامی (هیپوفیز سه قسمت قدامی میانی و خلفی دارد که هورمون های خلفی آن در هیپوتالاموس ساخته میشوند) و هر عاملی که باعث شود هیپوفیز نتواند هورمون های خود را بسازد و ترشح کند باعث ایجاد کم کاری هیپوفیز میشود. به طرو کلی علل زیر موجب کم کاری هیپوفیز میشوند که در ادامه به بررسی موارد مهم آن ها خواهیم پرداخت:

• علل ساختمانی-تکاملی
  • نقص فاکتور نسخه برداری
  • دیسپلازی و آپلازی هیپوفیز
  • توده مادرزادی CNS، انسفالوسل
  • زین خالی (empty sella) اولیه
  • اختلالات مادرزادی هیپوتالاموس (دیسپلازی سیتو اپتیک، سندرم پرادر ویلی، سندرم لورنس مون بیدل، سندرم کالمن)
• علل ناشی از آسیب و تروما
  • خارج کردن هیپوفیز در اثر جراحی جراحی
  • آسیب ناشی از پرتوتابی
  • آسیب سر
• علل نئوپلاستیک و تومور ها
  • آدنوم هیپوفیز
  • توده های پاراسلار
  • کیست راتکه
  • کرانیوفارنژیوم
  • گانگلیوسیتوم، هامارتوم هیپوتالاموسی
  • متاستازهای هیپوفیز (پستان، ریه، کارسینوم کولون)
  • لنف و لوسمی
  • منتژیوم
• علل التهابی و سیستمیک
  • هیپوفیزیت لنفوسیتی
  • هموکروماتوز
  • بیماری سارکوئیدوز
  • هیستیوستوز X
  • هیپوفیزیت گرانولوماتو
  • آنتی بادیهای ضد فاکتور رونویسی
• علل عروقی
  • آپوپلکسی هیپوفیز
  • کم کاری هیپوفیز وابسته به حاملگی
  • کم خونی سلول داسی شکل
  • آرتریت
• علل عفونی
  • قارچی (هیستوپلاسموز)
  • انگلی (توکسوپلاسموز)
  • مایکوباکتریوم توبرکولوزیس
  • پنوموسیسیس کارینئی

الف) علل تکاملی و ژنتیکی

دیسپلازی هیپوفیز ممکن است سبب تکامل آپلاستیک، هیپوپلاستیک، یا اکتوپیک غـده هیپوفیز شود. از آنجا که تکامل هیپوفیز در زمان جنینی نیازمند مهاجرت سلول های خط میانی از بن بست حلقی بینی راتکه میباشد، اختلالات خط میانی جمجمه ای – صـورتی ممکن است با دیسپلازی هیپوفیز همراه باشند. نارسایی اکتسابی هیپوفیز همچنین ممکن است در نتیجه ترومای هنگام تولد، از جمله خونریزی جمجمه ای، آسفیکسی، و زایمان بریچ بوجود آید که در نهایت موجب کم کاری هیپوفیز میشود.

سندرم کالمن در نتیجه نقص سنتز هورمون آزادکننده گنادوتروپین (GnRH) هیپوتالاموس ایجاد شده و با آنوسمی یا هیپوسمی ناشی از هیپوپلازی یا آژنزی پیاز بویایی همراه است. این سندرم همچنین ممکن است با کوررنگی، آتروفی اپتیک، ناشنوایی عصبی، شکاف کام، ناهنجاری های کلیوی، نهان بیضگی، و ناهنجاری هایی مانند حرکات آینه ای همراه باشد که در نتیجه کم کاری هیپوفیز و سایر عوارض این نقص هستند.. گذشته از کمبود GnRH، دیگر خصوصیات بالینی همراه بسته به نوع علت ژنتیکی متفاوت خواهد بود. کمبود GnRH مانع از پیشرفت به طرف بلوغ می شود. بیماران مذکر به صورت تأخیر بلوغ و ویژگی های تشدید یافته هیپوگنادی از جمله میکروپنیس تظاهر می یابند، که احتمالاً ناشی از پایین بودن سطح تستوسترون در طی دوران شیرخوارگی است. بیماران مؤنث نیز با آمنوره اولیه و نارسایی بروز صفات ثانویه جنسی تظاهر میکنند. سندرم کالمن و سایر علل کمبود مادرزادی GnRH با سطح پایین LH و FSH و غلظت های کم استروئیدهای جنسی (تستوسترون یا استرادیول) مشخص می شوند.

سندرم باردت بیدل اختلال نادر و ناهمگون ژنتیکی، با عقب افتادگی ذهنی، ناهنجاری های کلیوی، چاقی، و هگزاداکتیلی، براکی داکتیلی، یا سین داکتیلی مشخص می شود. دیابت بی مزه مرکزی نیز ممکن است همراه این سندرم باشد یا نباشد. کمبود GnRH در ۷۵٪ مردان و نیمی از زنان مبتلا دیده میشود. دژنراسیون شبکیه در اوایل کودکی شروع شده و اکثر بیماران تا سن ۳۰ سالگی نابینا می گردند.

سندرم پرادر ویلی ژن همجوار، در نتیجه حـذف نسخه های پدری ژن نـقش پذیر SNRPN، ژن MECDIN، و احتمالاً ژنهای دیگری در کروموزوم ۱۵q رخ می دهد. سندرم پرادر ویلی بـا هـایپوگنادیسم هیپوگنادوتروپیک، چاقی ناشی از هایپرفازی، هیپوتونی عضلانی مزمن، عقب افتادگی ذهنی، و دیابت شیرین با شروع در بزرگسالی همراه است. همچنین نقائص سوماتیک متعددی نیز در جمجمه، چشم ها، گوش ها، دست ها و پاها وجود دارند.

ب) کم کاری اکتسابی هیپوفیز

هیپوپیتویتاریسم ممکن است به علت ترومای ناشی از حوادث یا جراحی اعصاب؛ حوادث عروقی نظیر آپوپلکسی؛ نئوپلاسم هیپوفیز یا هیپوتالاموس، کرانیوفارنژیوم، لنفوم، یا تومورهای متاستاتیک؛ بیماریهای التهابی از قبیل هیپوفیزیت لنفوسیتی؛ اختلالات ارتشاحی مانند سارکوئیدوز، هموکروماتوز، و توبرکولوز؛ یا پرتوتابی بوجود آید.

شواهد فزاینده ای نشان میدهند که بیماران مبتلا به آسیب های مغزی نظیر ترومای ورزشی، خونریزی ساب ارکنوئید، و پرتوتابی، بـه کم کاری موقت هیپوفیز دچار میشوند و به پیگیری درازمدت و متناوب اندوکرین نیاز دارند، چرا که ۲۵ تا ۴۰٪ از این بیماران به اختلال دائمی عملکرد هیپوتالاموس یا کم کاری هیپوفیز دچار خواهند شد.

۱. اختلالات التهابی و سیستمیک هیپوتالاموس

این اختلالات از جمله سارکوئیدوز، هیستیوسیتوز X، آمیلوئیدوز، و هموکروماتوز غالبا مسیرهای عصبی و عصبی-شیمیایی هیپوتالاموس و هیپوفیز را با هم درگیر می کنند و موجب کم کاری هیپوفیز میشوند. متعاقباً، دیابت بی مزه در نیمی از بیماران مبتلا به این اختلالات رخ میدهد. تأخیر در رشد نیز در صورتی که کاهش ترشح GH قبل از بلوغ رخ دهـد مشاهده می گردد. هیپوگنادیسم هیپوگنادوتروپیک و هیپرپرولاکتینمی نیز شایع هستند.

آسیب به هیپوفیز و متعاقباً اختلال در ترشح را می توان در عفونتهای مزمنی نظیر توبرکولوز، عفونت های قارچی فرصت طلب همراه با AIDS و سیفلیس مرحله سوم (ناشی از تروپونما پالیدوم) مشاهده کرد. سایر روندهای التهابی، از جمله گرانولوم ها و سارکوئیدوز، ممکن است آدنوم های هیپوفیز را تقلید نمایند. این ضایعات می توانند موجب آسیب های وسیع هیپوتالاموس و هیپوفیز شده و باعث نارسایی و کمبود هورمون های تروفیک گردند.

۲. هیپوفیزیت لنفوسیتی

این حالت عمدتاً در زنان پس از زایمان رخ می دهد و موجب کم کاری هیپوفیز میشود؛ این اختلال معمولا با هاپرپرولاکتینمی و وجود یک توده واضح هیپوفیزی در MRI که مشابه یک آدنوم است، همراه با افزایش خفیف سطح PRL تظاهر میکند. نارسایی هیپوفیزی ناشی از ارتشاح منتشر لنفوسیتی ممکن است موقتی یا دائمی باشد، ولی به ارزیابی و درمان فـوری احتیاج دارد. اکثر بیماران با نشانه های پیشرونده ناشی از اثرات فشاری به صورت سردرد و اختلالات بینایی تظاهر میکنند.

۳. آپوپلکسی هیپوفیز

حوادث عروقی خونریزی دهنده حـاد داخـل هـیپوفیز می توانند موجب بروز آسیب های قابل ملاحظه ای در هیپوفیز و ساختمان های زینی اطراف آن گردند. آپوپلکسی هیپوفیز ممکن است به صورت خودبخودی در یک آدنوم از قبل موجود؛ پس از زایمان (سندرم شیهان)؛ و یا همراه با دیابت، فشار خون، آنمی سلول داسی شکل، و یا در شوک حاد رخ دهد و موجب کم کاری هیپوفیز شود. بزرگی هیپرپلاستیک هیپوفیز که در طی حاملگی به صورت طبیعی اتفاق می افتد، خـطـر بـروز خونریزی و انفارکتوس را در آن افزایش میدهد.

۴. زین خالی

مشاهده خالی بودن نسبی یا تقریباً کامل زيـن ترکی (محل قرار گرفتن هیپوفیز در جمجمه)، معمولاً یکی از یافته های اتفاقی در MRI است ممکن است با افزایش فشار خون درون جمجمه همراه باشد. این بیماران معمولاً دارای عملکرد طبیعی هیپوفیز هستند، و این امر نشان میدهد لبه ای که از بافت هیپوفیز در اطراف وجود دارد کاملاً دارای عملکرد است. با این حال ممکن است کم کاری هیپوفیز به صورت بی سروصدایی بوقوع بپیوندد.

علائم کم کاری هیپوفیز

با توجه به اینکه هیپوفیز شش هورمون مختلف میسازد، علائم کم کاری هیپوفیز بستگی به هورمون های کاهش یافته و شدت کمبود آنها دارد. به طور تخصصی هر کدام از هورمون ها و بیماری های مربوطه به آن را در سلامتانه بررسی کرده ایم و در این مطلب به ذکر موارد مهم بسنده میکنیم. موارد مهم عبارتند از:

• کمبود هورمون رشد موجب بروز اختلالات رشد در کودکان شده و در بالغین باعث ترکیب ناهنجار بدنی می گردد.
• کمبود گنادوتروپین ها در زنان موجب بروز اختلالات قاعدگی و ناباروری و در مردان منجر به کاهش عملکرد جنسی، ناباروری، و ازبین رفتن صفات ثانویه جنسی میشود.
• کمبود TSH سبب عقب ماندگی رشد در کودکان و بـروز علایم هیپوتیروئیدی در کودکان و بزرگسالان میشود.
• شکل ثانویه نارسایی آدرنال که به علت کمبود ACTH رخ میدهد منجر به بروز هیپوکورتیزولیسم همراه با حفظ نسبی تولید مینرالوکورتیکوئیدها می گردد.
• کمبود پرولاکتین باعث نارسایی در شیردهی می شود.

هنگامی که ضایعات، هیپوفیز خلفی را نیز درگیر میکنند، بروز پلی اوری و پلی دیپسی نشان دهنده فقدان ترشح وازوپرسین میباشد. مطالعات اپیدمیولوژیک نشان داده اند که میزان مرگ ومیر در بیماران مبتلا به آسیب های طول کشیده هیپوفیزی افزایش می یابد که عمدتاً ناشی از افزایش بیماری های قلبی عروقی و عروق مغز میباشد. در بیماران مبتلا به کم کاری هیپوفیز، سابقه پرتوتابی به سر و گردن نیز یکی از شاخص های افزایش میزان مرگ ومیر، به ویژه مرگ ناشی از بیمار عروق مغز است.

تشخیص کم کاری هیپوفیز

تشخیص کم کاری هیپوفیز بر اساس یافته های آزمایشگاهی در وهله اول و در صورت نیاز داده های پروتونگاری انجام میشود. تشخیص بیوشیمیایی نارسایی هیپوفیز با مشاهده پایین بودن سطح هورمون های تروفیک همراه با کاهش سطح هورمون های هدف آنها مسجل میگردد. برای مثال پایین بودن سطح تیروکسین آزاد، به همراه کاهش سطح TSH یا طبیعی بودن نامتناسب آن، هیپوتیروئیدی ثانویه به کم کاری هیپوفیز مطرح میکند.

به طریق مشابه، پایین بودن سطح تستوسترون بدون افـزایش گـنادوتروپین ها نشـان دهنده هـپوگنادیسم هیپوگنادوتروپیک است. برای بررسی ذخایر هیپوفیزی ممکن است انجام تست های تحریکی لازم باشد. با بررسی پاسخ هورمون رشد (GH) به هیپوگلیسمی ناشی از انسولین، و یا به آرژینین، L دوپا، هورمون آزادکننده هورمون رشد (GHRH)، یا پپتیدهای آزادکننده هورمون رشـد (GHRPs) میتوان ذخایر GH را ارزیابی نمود.

تجویز هورمون آزاد کننده کورتیکوتروپین (CRH) سبب القـای ترشح ACTH شـده و تـجویز ACTH سنتتیک (کوزینتروپین) باعث تحریک آزادسازی کورتیزول از غـده آدرنال میگردد و به صورت غیرمستقیم نشان دهنده ذخایر ACTH هیپوفیز است. قابل اعتمادترین روش ارزیابی ذخایر ACTH، اندازه گیری سطوح ACTH کورتیزول در هنگام بروز هیپوگلیسمی ناشی از انسولین است. بـا ایـن حال در افراد مشکوک به نارسایی آدرنـال ایـن آزمایش باید با احتیاط انجام شود، چـون خـطـر بـروز هیپوگلیسمی و هیپوتانسیون در این بیماران زیاد است. ایجاد هیپوگلیسمی ناشی از انسولین در افراد مبتلا به بیماری کرونری فعال یا اختلالات تشنجی ممنوع و کنترااندیکه است.

درصورتی که شک به وجود توده یا آسیب به خود هیپوفیز وجود داشته باشد ممکن است نیاز به بررسی های پرتونگاری و یا MRI باشد.

درمان هیپوپیتویتاریسم

اساس درمان کم کاری هیپوفیز درمان جایگزینی هورمونی با استفاده از گلوکوکورتیکوئیدها، هورمون تیروئید، استروئیدهای جنسی، هورمون رشد، و وازوپرسین است که معمولا بی خطر و فاقد عوارض می باشد. رژیم های درمانی که نحوه فیزیولوژیک تولید هورمون را تقلید می کنند، سبب تـداوم و حفظ هومئوستاز بالینی مطلوب می گردند. در بیمارانی که به جایگزینی گلوکوکورتیکوئیدی نیاز دارند در هنگام بروز وقایع استرس زایی مانند ناخوشی های حاد، اعمال دندانپزشکی، تروما، و بستری شدن به دلیل مشکلات حـاد، باید هورمونهای آنها را به دقت تنظیم نمود.

• ACTH : هیدروکورتیزون، پردنیزون و کورتیزون استات
• TSH : ال تیروکسین
• FSH/LH : در مردان ژل تستوسترون و تستوسترون انانتات. در زنان نیز استروژن کنژوگه، پروژسترون، چسب های پوستی استرادیول و…
• GH: سوماتروپین
• وازوپرسین: دسموپرسین داخل بینی یا خوراکی

دوز های هر دارو با توجه به میزان کم کاری و شرایط متابولیک هر شخص باید تنظیم شود.