هموکروماتوز یک بیماری متابولیکی کبدی است که ناشی از جذب بیش از حد آهن و رسوب آن در بافت های مختلف بدن ایجاد میشود. آهن اغلب در اعضاء پارانشیمی مثل کبد و لوزالمعـده و نیز در قلـب، مفاصل و غدد درون ریز رسوب می کند. در این پست به بررسی علل ایجاد این بیماری، علائم ، عوارض و در نهایت درمان این بیماری میپردازیم.
علت ایجاد هموکروماتوز
ذخایر کلـى أهـن در بدن بین ۲ تا ۶ گرم در افراد بالغ طبیعی متغیر اسـت کـه حـدود ۰/۵ گرم در سلول های کبدی ذخیره می شـود. در هموکروماتوز شدید، تجمع آهن در بدن شخص مبتلا به دلیل افـزایش جـذب گوارشی آن در طول زندگی است و تجمع آن ممكـن اسـت بـه بیش از ۵۰ گرم برسد که بیش از یک سوم آن در کبـد جمع می شـود.
علل ایجاد این بیماری یا در اثر اختلال ارثی است یا افزایش ایاتروژنیک بار آهن (معمولا به دلیل تزریق زیاد خون) و یا خونسازی غیر موثر که در ادامه به بررسی هریک میپردازیم.
هموکروماتوز ارثی
مقدار تام آهن در بدن به شدت تحت نظارت است، زیرا مقـادير دفع روزانه آن بسیار محدود بوده و باید بازجذب آهـن از طریق دستگاه گوارش متناسب باشد، زیرا طریقه دفعی دیگـری بـرای آهن اضافی وجود ندارد. هپسیدین یک هورمون پپتیدی در جریان خون است که به عنوان تنظیم کننده کلیدی منفی در جـذب روده ای آهـن عمـل می کند. جهش های متنوع در ژن های متعـددی در هموکروماتوز ارثی توصیف شده است که همه آنها سطح هپسیدین را کاهش می دهد و یا عملکرد آن را کم می کند. هر کدام از نقص های ایمنی در نهایت منجر به افزایش جذب آهن غذائی است شده که باعث تجمع ۰/۵ تا ۱ گرم آهن در سال می شود.
ژن بیماری که مسئول شـایـع تـرین شکل بیماری است، HFE نام دارد و روی بـازوی کوتاه کروموزوم ۶ نزدیک به مجموعه ژنهای HLA قرار گرفته است. ایـن ژن پروتئینی را رمزگذاری می کند که از لحاظ ساختار مشابه پروتئین های کلاس یک MHC میباشند و تولید هپسیدین را در سلول هـای کبـدی تنظیم میکند. شایع ترین جهش HFE ، جابجـائی سیستئین با تیروزین در محل اسید آمینه ۲۸۲ ( C282Y ) است. ایـن جهـش که پروتئین HFE را غیرفعـال مـی کـنـد، در ۷۰٪ از بیماران، هموکروماتوز ارثی تشخیص داده شده و در جمعیتهای اروپائی شایع تر است.
جهش های متنوع دیگری نیز می توانند این بیماری را ایجاد کنند که شامل جهش هایی در HFE و نیز جهـش هـایی در گیرنده ترانسفرین ۲ و در خود هپسیدین است. شرایط بالینی همراه با این جهش ها در برخی از موارد خفیـف تـر و در مـواردی شدیدتر است و برخی از آنها در بالغین جوان و یا حتی در دوره کودکی ممکن است خود را نشان دهند.
علائم هموکروماتوز ارثی
علائم هموکروماتوز ارثی زمانی بروز می کند که بیش از ۲۰ گرم آهن ذخیره در بدن جمع شود. آهن مستقیماً از طریق راهکارهای زیر برای سلول ها سمی است:
- پراکسیداسیون چربی ها ناشی از واکنش هـای ریشه آزاد که آهن، کاتالیزور آنهاست.پراکسیداسیون چربی ها ناشی از واکنش های ریشـه آزاد که آهن، کاتالیزور آنهاست.
- تحریک تولید کلاژن با فعـال کـردن سـلول هـای سـتارهای کبدی آسیب DNA به وسیله گونههای واکنش پذیر اکسیژن که منجر به آزار کشنده سلول ها و یا زمینـه سـازی بـرای بـروز کارسینوم سلول کبدی می شود.
اثرات مخرب آهن روی سلول هایی که در حد مرگ آسیب ندیده اند، قابل برگشت هستند و برداشـتن آهـن اضـافی توسـط درمان بهبود عملکرد بافت را موجب می شوند.
هموکروماتوز اکتسابی
زمانی که بـه دلیـل تجویز آهن تزریقی، تجمع رخ دهـد، و بیشتر مواقع ناشی از تزریق خون است، به آن هموکروماتوز اکتسابی گفتـه مـی شـود. سرباری آهن به شکل ثانویه، همچنین می تواند در جریان بیماری هائی که همراه با خونسازی غیرمؤثر است، به خصوص بتا تالاسمی و سندرم های مییلودیسپلازیک، رخ دهد.
به ندرت ممکن است مصرف بیش از حد آهن به مدت چندین سال موجب هموکروماتوز شود. یک استثنای مهم این مسأله در آفـریقای جنوبی در میان گروه هایی بـوده که نوشیدنی های خود را در ظروف آهنی نگهداری میکرده اند. گاهی در افراد سالم که به مدت چندین سال آهن دارویی مصرف کرده اند هم هموکروماتوز دیده می شود ولی این افراد احتمالاً به یک اختلال ژنتیکی مبتلا هستند.
تظاهرات بافت شناسی هموکروماتوز
با توجه به نکاتی که گفته شد، بدن هیچ راهکاری برای دفع آهن از بدن ندارد. بار اضافی آهن در بسیاری از ارگان ها ممکن است رسوب کند. بنابراین در صورت بیوپسی (نمونه برداری) از بافت های مختلف بدن میتوان آهن را در آنها مشاهده کرد. بدیهی است تجمع آهن با مکانیسم های مذکور میتواند با عملکرد طبیعی ارگان آسیب زننده باشد. در ادامه مطلب به تظاهرات پاتولوژی مذکور خواهیم پرداخت. تغییرات ریخت شناختی موجـود در هموکروماتوز شدید، به اشکال زیر بروز میکند:
- در پاسخ به رسوب هموسیدرین در اعضـای ذیل (بـه ترتیـب کـاهش شدت) آهن رسوب میکند: کبد، لوزالمعده، میوکارد، هیپوفیز، غده فـوق كليـه (آدرنـال) غده تیروئید و پاراتیروئید، مفاصل و پوست
- سیروز کبدی
- فیبـروز لوزالمعده
رسوب آهن در کبد
در کبد، آهن ابتدا بـه شـکل دانـه هـای زرد طلایی هموسیدرین در سیتوپلاسم سلول هـای کبـدی در اطـراف فضاهای باب رسوب می کند که در رنگ آمیزی آبی پروس، به رنگ آبی درمی آینـد (شکل زیر). بـا افـزایش بـار آهـن، گرفتاری پیشرونده بقیه لبول همراه با پوشش مجاری صفراوی و سلول هـای کوپفر اتفاق می افتد. در این مرحلـه، معمـولا كبـد کمی بزرگتـر از طبیعی و متراکم و به رنگ قهـوه ای شکلاتی است. دیـواره هـای آبی درمی آینـد. بـا افـزایش بـار آهـن، گرفتاری پیشرونده بقیه لبول همراه با پوشش مجاری صفراوی و سلول هـای کوپفر اتفاق می افتد.
در افراد طبیعی، محتوای آهن در بافت کبد ثابت (فیکس) نشده، در یک گرم وزن خشک کبد کمتر از ۱۰۰۰ میکروگرم میباشـد. در بیماران بالغ که نمای بالینی واضـحی را از سـرباری آهـن ناشـی از هموکروماتوز ارثی نشان میدهند، بیش از ۱۰۰۰۰ میکروگرم در هر گرم از وزن خشک کبد، آهن وجود دارد. اگر غلظت أهـن كـبـد بـه مقادیر بیش از ۲۲۰۰۰ میکروگرم در هر گرم از وزن خشک کبـد برسد، با ایجاد فیبروز و سیروز همراه است.
رسوب آهن در سایر ارگان های بدن
- پانکراس: لوزالمعده به شدت رنگدانه دار شده و دچار فیبروز بینابینی منتشر می شود، ممکن است درجاتی از آتروفی پارانشیمی را نشـان دهـد. هموزیدرین در سلول هـای آسینار و جزایر و برخی از اوقات در استرومای فیبروی بینابینی رسوب می کنـد.
- قلب: قلـب معمـولاً بـزرگ میشود و دانه های هموزیدرین در داخل رشته های میوکارد تجمع می یابند. ممکن است رنگدانه دار شـدن باعـث تغییر رنـگ واضـح میوکارد به سمت قهوه ای شود. همچنین ممکن است فیبروز ظریفی در بافت بینابینی به وجود آید.
- پوست: اگرچه مقداری از تغییر رنگ پوسـت بـه دليـل رسـوب هموزیـرین در درون ماکروفاژ هاو فیبروبلاست های درم است، اما تغییر رنگ، بیشتر به دلیـل افـزایش تولید ملانین میباشد. ترکیب این دو رنگدانه در پوست باعث ایجاد رنگ خاکستری تیـره مـی شـود.
- غضروف: همچنین رسـوب بـیش از حد پیروفسفات کلسیم، با تحریک غضـروف مفصـلی، باعـث ايجـاد پلی آرتریت ناتوان کننده یا همان نقرس کاذب می شـود.
- بیضه ها: بـا شـروع سیروز بیضه ها ممکن است آتروفیک شوند.
تظاهرات بالینی و علائم هموکروماتوز
نماهای بالینی در مردان شایع تر است (۵ تا ۷ برابر نسبت به زنان) و علائـم نیـز قدری زودتر از زنان بروز می کند و بخشی از آن به دلیل از دست دادن آهن در حین قاعدگی یا بارداری در خانم هاست که باعـث می شود تجمع آهن با تأخیر صورت پذیرد.
در شایع ترین شکل آن (نوع ارثی)، که ناشی از جهش در HFE است، علائم اولیه در دهه پنجم و ششم زندگی مردان و کمی دیرتر در زنـان بـروز مـی کنـد. در غربالگری جمعیت نشان داده شد که حتی افـرادی که ناقـل هموزیگوت برای شایع ترین جهـش C 282Y HFE هستند، نفوذ متغیری دارند و بنابراین پیشرفت بیماری، قابـل پیش بینی نیست. احتمالاً به دلیل اینکه عوامل محیطی یا ژنتیک دیگر بر میزان تجمع آهن موثر است.
تظاهرات بالینی به صورت زیر است:
- بزرگی کبد (هپاتومگالی)
- تغییر رنگ پوست (بخصوص در نواحی در معرض نور خورشید) (در ۸۰ درصد بیماران)
- اختلال در تنظیم گلوکز یا دیابت شیرین واضح به دلیل تخریب جزايـر لوزالمعـده (در ۸۰ درصد بیماران)
- اختلال در عملکرد قلب (آریتمی، کاردیومیوپاتی) (غیر معمول)
- آرتریت (آماس مفصلی) (ناشایع)
- در برخی از بیماران شکایت اولیه، هیپوگونادیسم (مثل آمنوره در زنـان، ناتوانی جنسی و کاهش میل جنسی در مردان) است.
پیش آگهی
همانطور که گفته شد، بیماری بـارز از لحاظ بالینی در مردان شایع تر است و به ندرت قبـل از ۴۰ سالگی خود را نشان میدهد. مرگ ممکن است ناشی از سیروز، یا بیماری قلبی اتفاق بیفتد. در افرادی که بیماری درمان نشـده دارند، احتمال خطر پیدایش کارسینوم با سلول های کبـدی در مبتلایـان بـه هموکروماتوز، ۲۰۰ برابـر بیشتر از خطـر آن در جمعیت های طبیعی است که احتمالاً بـه دليـل أسـيب كبـدی و اثرات اکسیدان های تولید شده در کبد توسط آهن بر روی ژنوم رخ می دهد.
خوشبختانه، می توانیم بیماری را مدتها قبل از تخریب غیر قابل برگشت و دائمی بافت ها، تشخیص دهیم. غربالگری اعضاء خانواده مبتلایان مهم است. در هتروزیگوت ها نيـز آهـن اضـافي تجمع می یابد اما نه در سطحی که منجر به صدمه بافتی مهمی شود. در حال حاضر (به دلیل اندازه گیری های روتین آهـن سـرم در جریان سرویس های تشخیصی دیگر)، اغلب بیماران مبتلا به هموکروماتوز در وضعیت ساب کلینیکال، قبل از سیروز تشخیص داده می شوند.
درمان هموکروماتوز
درمان هموکروماتوز شامل حذف آهـن اضـافی و درمان حمایتی اعضای آسیب دیده است. اصل درمان بر اساس فلوبوتومی (فصد خون) است. همچنین میتوان از دارو های دفع کننده آهن (شلاتور های آهن) استفاده نمود. در ادامه به توضیح مفصل این درمان ها میپردازیم:
فلوبوتوبی
بهترین روش حذف آهن، انجام فلبوتومی های هفتگی یا دو بار در هفته (هر بار mL ۵۰۰ ) میباشد. گرچه در ابتدا کاهش مختصری در حجم گلبول های قرمز فشرده (هماتوکریت) تا حد ۳۵ ایجاد می شود ولی پس از چندین هفته مقدار آن ثابت می گردد.
درصـد اشـباع تـرانسـفرين پلاسما تا زمانی که ذخایر آهن موجود تخلیه شوند بالا باقی میماند. به عکس، غلظت فریتین پلاسما به طور پیشروندهای افت میکند که بازتاب کاهش تدریجی ذخایر آهن بدن میباشد. از آنجا که هـر واحـد ۵۰۰ میلی لیتری خون حاوی ۲۰۰ تا ۲۵۰ میلی گرم آهـن است و در شرایط بیماری تا ۲۵ گرم آهن یا بیشتر باید از بـدن حذف شـود، ممکن است همچنان نیاز به فلبوتومی هفتگی به مدت ۱ یا ۲ سال باشد و باید تا زمان رسیدن سطح فریتین سرم به کمتر از ۵۰g ادامه پیدا کند. پس از آن، بـرای نگه داشتن سطح فريتين بين ۵۰ug / L و ۱۰۰ ، در فاصله های زمـانی مـناسب فـلبوتومی انـجام شـود. معمولاً انجام یک فلبوتومی هر سه ماه یک بار، کافی است.
دارو های شلاتور
داروهـای شـلاته کننده (chelating) نظیر دفروکسامین در صورت تجویز تزریقی، حدود ۱۰ تا ۲۰ میلی گرم آهـن را بـه طـور روزانه از بـدن حـذف میکنند، که این مقدار بسیار کمتر از مقداری است که تـوسط فلبوتومی هفتگی حذف می گردد. فلبوتومی همچنین در اکثر بیماران ارزان تر، راحت تر، و کم خطرتر است. با این وجود استفاده از داروهای شلاته کننده در صورت وجود آنمی یا هیپوپروتئینمی شدید که امکـان انجام فلبوتومی نیست، اندیکاسیون می یابد.
تزریق زیرجلدی دفروکسامین با استفاده از پمپ قابل حمل، مؤثرترین راه تجویز است. اخیرا یک داروی شلاته کننده خوراکی مؤثر به نام دفـراسـیروکس (Exjade) بـه بـازار آمـده است، اما همچنان کارآزمایی های بالینی را طی می کند. این دارو در تالاسمی و اضافه بار ثانویه آهن مؤثر است ولی نقش آن در اضافه بار اولیه آهن هنوز اثبات نشده است.
سایر توصیه های درمانی
مصرف الکل باید شدیداً کاهش یابد یا قطع شود، زیرا خطر سیروز را در هموکروماتوز ارثی، حـدود ۱۰ برابر می کند. تنظیم رژیم غذایی ضروری نیست، با این حـال بـاید از مصرف ویتامین C اضافی و مکمل های آهـن خودداری شود. درمان نارسایی کبدی، نارسایی قلبی، و دیابت قندی مشابه درمان های متداول حـالات فـوق است. کاهش لیبیدو و تغییرات ایجاد شده در صفات ثانویه جنسی با تجویز تستوسترون یا درمان با گنادوتروپین نسـبتاً بهبود می یابند.
بیماری مرحله انتهایی کبد (ESLD) ممکن است یکی از اندیکاسیون های پیوند کبد باشد؛ اگر پیش از پیوند کبد، آهن اضافی حذف شود، نتایج پیوند بهتر خواهـد بـود. شـواهـد مـوجود نشـان می دهند که پیوند موفقیت آمیز کبد باعث رفع ناهنجاری های متابولیک پایه ای در هموکروماتوز می گردد.