هلیکوباکتر پیلوری ؛ عامل زخم و سرطان معده و دوازدهه – ویژگی ها، بیماری زایی و درمان

هلیکو باکتر پیلوری یک گونه از باکتری های جنس هلیکوباکتر هاست که بیشتر به عنوان عامل زخم معده و دوازده شناخته میشود. این باکتری مانند سایر باکتری هجنس هلیکوباکتر میکروآئروفیلیک و آساکارولیتیک است به باکتری های کمپیلوباکتر شباهت دارد. هلیکوباکتر پیلوری شدیداً متحرک است و به شکل هلیکال یا خمیده مارپیچی میباشد.

ویژگی های هلیکوباکتر پیلوری

مخزن حیوانی برای آن پیدا نشده است. معمولاً از دستگاه گوارش وارد میشود و راه انتقال آن مدفوعی _دهانی یا فکال اورال است (مانند هپاتیت ب) هلیکوباکتر پیلوری از مدفوع دفع میشود و آلودگی از طریق دست مواد غذایی، دهان و به طور کلی دستگاه گوارش؛ دوباره وارد میشود. هلیکوباکتر پیلوری وارد معده شده و چون اسید دوست نیست نمیتواند در شرایط اسید معده رشد کند، پس با عبور بوسیله تاژک متحرک به زیر مخاط میرود و به سلول اپیتلیال معده و دستگاه گوارشی می چسبد (دور از جایی که از اسیدیته لومن معده باشد)

ادهزین ها در اتصال آن به سلول های دستگاه گوارش نقش دارند. مهمترین ادهیزن های هلیکوباکتر پیلوری Dip   ،Oip A ،Sab A و Bab A میباشند. همچنین بعضی از آنها بعد از اتصال میتوانند، شرایط پیش التهابی ایجاد کنند (سایتوکاین هایی مثل ۸_IL را القا می کنند). بعضی ها به آنتی ژن های گروه خونی لوئیس روی سطح سلول اپیتلیال متصل می شوند. درکل بعد از کلونیزاسیون به وسیله فاکتورهای بیماریزایی خود، ایجاد بیماری میکنند که در ادامه این فاکتور ها را معرفی میکنیم.

فاکتور های بیماری زایی

هلیکوباکتر پیلوری یا اچ پیلوری اوره آز مثبت قوی ای می باشد و قابلیت هیدرولیز اوره به آمونیاک و دی اکسید کربن را دارد. این باکتری در محل کلونیزاسیون، اوره را تجزیه و NH3 ایجاد و تغییرات PH ایجاد میکند که همچنین NH3 تولید شده  برای سلول اپیتلیال سمی است. در واقع این مکانیسم ابزار اصلی مقاومت به اسید در این باکتری است که در نهایت باعث ایجاد آسیب به سلول معده میشود.

این باکتری فلاژل لوفوتریکوس دارد که برای نفوذ در سلول مخاطی اپیتلیال از آن استفاده میکند. تقریباً ۶۰ و ۷۰ درصد اچ پیلوری که در سویه های غربی جدا میشوند و %۱۰۰ آسیای شرقی دارای فاکتوری به نام پروتئین CAG A (تیپ IV) هستند. هلیکوباکتر پیلوری دارای یک جزیره بیماری زایی به نام cag است که از طریق سیستم ترشحی تیپ چهار، CAG A Pro را  به سلول اپیتلیال میزبان تزریق می کند و نقش بسیار مهمی در تغییر سلول اپیتلیال میزبان دارد و درنهایت باعث ایجاد تغییرات مورفولوژیک در سلول‌های اپیتلیال میشود و حتی سلول را کشیده می کند. CAG A به عنوان یک انکو pro مطرح است و سرطان زا است و با سرطان معده در ارتباط است. جزیره CAG علاوه بر تزریق پروتئین Cag A، مقادیری از پپتیدوگلیکان هم تزریق میکند.

قطعات پپتیدوگلیکانی باعث پاسخ التهابی، القا تولید ۸_IL، ارتشاح نوتروفیلی و التهاب میشود و این فرایند نیز در سرطان معده نقش دارد. قطعات LPS هلیکوباکتر پیلوری خیلی سمی نیست، Ago های در انتهای Lps وجود دارد که شبه آنتی ژن لوئیس است. سایتوتوکسین های واکوئل زا Vac A که آلل های پروتئینی مختلف دارد که باعث واکوئله شدن سلول با اختلال در اندوزوم سلول اپیتلیالی میشود و کانال هایی ایجاد میکند که در کنار هم پلیمریزه می شود و در سلول اپیتلیال ایجاد سوراخ میکند. همچنین باعث آسیب به میتوکندری، آپوپتوز، ایجاد التهاب و کاهش اسیدیته معده میشود. آلل های مختلف آن می تواند با زخم و کنسر در ارتباط باشد. سایر فاکتورهای بیماری زای هلیکوباکتر پیلوری عبارتند از:

• GGT
• فسفولیپاز
• سوپر اکسید دیسموتاز
• کاتالاز

پاتوژنز (بیماری زایی) و علائم ناشی از هلیکوباکتر پیلوری

به طور کلی بیماری زایی این باکتری مقداری به پاسخ‌های سایتوکاینی برمیگردد. انواعی مثل ۱۰ ,۴ ,IL1β ۴ و…که از میزبان ترشح می شوند در عفونت های اچ پیلوری نقش دارند و در ایجاد التهاب و زخم می توانند نقش داشته باشند. فاکتور های باکتریایی که OUTCOME بیماری را ایجاد میکنند از زخم گرفته تا سرطان
می توانند متغییر باشند. کلونیزاسیون باکتری به طور کلی می تواند منجر به التهاب شود یعنی گاستریت حاد که این فاز به صورت علائم غیر اختصاصی در بیماران مثل احساس پری، تهوع، سیری، استفراغ و تب خفیف می تواند با کاهش اسیدیته معده خود را نشان دهد.

به مرور زمان این التهای های های حاد که با ارتشاح نوتروفیل‌ها و باقی سلول‌های ایمنی ایجاد می شود، در نتیجه تولید سایتوکاین و عوامل و فاکتورهای دیگری که التهاب ایجاد میکنند تبدیل به گاستریت مزمن میشود که دامنه وسیع تری از معده را درگیر میکند. بعد از گاستریت مزمن در ۱۰ تا ۲۰ درصد به اولسر پپتیک (زخم) ختم میشوند. بیش از ۸۵ درصد از افرادی که زخم دارند در آزمایش هلیکوباکتر پیلوری مثبت هستند. و ۹۰ تا ۹۵ درصد افرادی که زخم دئودنوم دارند اچ پیلوری مثبت هستند.

در رابطه با مکانیسم ایجاد سرطان نیز، زخم و گاستریت مزمن درنهایت باعث جایگزینی با بافت فیبروز میشود و این نیز خود موجب متاپلازی و جایگزین شدن نوع سلول های روده ای میشود. متاپلازی درنهایت به دیسپالزی ختم میشود. و این چنین ریسک سرطانی شدن زخم معده یا دئودنوم بالا می رود و میتواند به آدنو کارسینوم تبدیل شود. در بعضی از افراد رده‌هایی ازلنفوسیت B شروع به تکثیرمیکنند و به لنفوما نوع B تبدیل میشود.

در کشورهای در حال توسعه ۷۰ تا ۸۰ درصد تا ۱۰ سالگی به هلیکوباکتر پیلوری مبتلا میشوند اما همه افراد علائم را نشان نمیدهند. درواقع برخی اعتقاد به فلور نرمال بودن آن دارند که غلط است. حتی در یک خانواده مشاهده می شود که اکثر افراد اچ پیلوری مثبت هستند و هم علائم دارند که گویای نقش فاکتور های ژنتیکی در ابتلا به این باکتری است. یا شاید دریک خانواده از طریق دستگاه گوارش به هم منتقل می شود این هم ممکن است نقش داشته باشد. ولی اینکه بروز علائم با ژنتیک ارتباط دارد. خیلی ازافراد ab مثبت هستند ولی همه ی آنها علائم را ندارند؛ زخم ندارند و التهاب هم ندارند. افرادی که ab مثبت هستند منطقی نیست با دارو درمان شوند تا زمانی که زخم وجود نداشته باشد.

حضور هلیکوباکتر پیلوری رفلاکس معده به مری را کم میکند (سندروم GERD) یعنی اچ پیلوری با سرطان معده ارتباط مستقیم اما با سرطان مری ارتباط معکوس دارد لذا ریشه کنی در افراد که علامت بالینی ندارند توصیه نمیشود.

تشخیص

برای تشخیص هلیکوباکتر پیلوری کشت مدفوع توصیه نمیشود چون به سلول اپیتلیال متصل میشود و در لومن معده نمی ماند که وارد گوارش شود چون نفوذ میکند به زیرمخاط و پاتوژنز آن روی سلول اندوتلیال است. در واقع برای تشخیص قطعی نیاز به نمونه Biopsy از طریق آندوسکوپی است. سپس از نمونه گرفته شده تهیه اسمیر پاتولوژی انجام میشود و رنگ آمیزی E&H انجام میشود. هلیکوباکتر پیلوری را در رنگ آمیزی نقره با حساسیت بالاتر و رنگ آمیزی E&H که حساسیت آن کمتر است فقط میتوانیم ببینیم. اگر در نمونه ی بیوپسی ارگانیسم خمیده S شکل یا هلیکال دیدیم به نفع اچ پیلوری است؛ البته فقط در بیوپسی معده و دئودنوم و نه هر جا که ببینیم.

راه دیگر تشخیص هلیکوباکتر پیلوری تست اوره آز سریع است که بخشی از بیوپسی را در محلول حاوی اوره قرار میدهند. باکتری حاوی اوراز قوی است؛ طی یک تا دو ساعت محیط اوره را تجزیه میکند، NH3 تولید میکند و با تغییر PH رنگ اندیکاتور تغییر میکند. اما GOLD استاندارد تشخیص کشت است. سخت کشت است و نیاز به محیط غنی حاوی خون و سرم و انواعی از آنتی بیوتیک و زرده نخم مرغ و ترکیباتی مثل شارکول یا زغال فعال کهجاذب سموم است دارد. محیط غنی مثل بروسلا آگار و شکالت آگار دیده میشود که رشد باکتری را ساپورت میکند و طولی نمی کشد که طی ۵ تا ۱۰ روز در شرایط میکرو آئروفیلیک باکتری رشد میکند و در دمای ۲۵ تا ۳۷ درجه که ۴ تا ۵ روز کلونی ها تشکیل میشوند. اوره آز و کاتالاز و اکسیداز آن‌ها مثبت است و مورفولوژی هلیکال هست.

این راه‌ها تهاجمی هستند که باید بیوپسی انجام شود. ولی راه‌های غیر تهاجمی هم وجود دارد که یکی از آن ها ردیابی آنتی ژن های آن در نمونه‌های مدفوعی است و هم برای تشخیص هم پیگیری درمان تست خوبی است. نمونه ی مدفوع برای کشت توصیه نمی شود ولی برای ردیابی آنتی ژن استفاده می شود. همچنین ردیابی آنتی بادی های علیه آنتی ژن های هلیکوباکتر پیلوری نیز در سرم انجام میشود که یک روش غربالگری است. ممکن است ۶۰ تا ۷۰ درصد انسان های یک ناحیه از نظر آنتی بادی مثبت باشند چون عفونت اخیر و قبلی را در برخورد با آنتی ژن را نمیتوان از هم تشخیص داد چون ممکن است سال‌ها آنتی بادی در خون وجود داشته باشد مثل IgG که سال‌ها باقی میماند و ارزش مثبت شدن آن کمتر است. البته IgM ناپایدار به نفع عفونت اخیر است. البته تست آنتی بادی اگر منفی شود ارزشش بیشتر است و در واقع به این معناست که شخص با باکتری برخورد نداشته است.

یک روش تشخیصی دیگر نیز وجود دارد که تست UBT نام دارد. در این تست به مریض اوره رادیو اکتیو میدهند، اوره در معده توسط آنزیم اوره آز هلیکوباکتر پیلوری هیدرولیز شده و به شکل CO2 در می آید. بیمار CO2 را از بازدم خارج میکند. این ماده توسط دستگاه های مخصوص سنجیده میشود و از این طریق میتوان مبتلا بودن شخص را اثبات نمود.

درمان هلیکوباکتر پیلوری

همانطور که گفتیم افراد زیادی به این باکتری مبتلا هستند اما هیچ علامتی ندارند و نیازی به درمان ندارند اما در افرادی که عفونت زخم ایجاد کرده است یا دارای علامت هستند یا علائم خفیف و سابقه خانوادگی زخم معده دارند بهتر است درمان شوند. برای درمان هلیکوباکتر پیلوری از درمان چند دارویی (سه یا چهار دارویی) استفاده میشود که یکی از رژیم‌های دارویی اصلی استفاده از ppi است یعنی داروهایی مثل امپرازول، پنتو پرازول و … (دارو های کاهنده اسید معده را میتوانید در سلامتانه مطالعه کنید)

در رژیم ۳ دارویی از داروهایی مثل ترکیب ppi و کلاریترومایسین و آموکسی سیلین استفاده میشود. گاهی اوقات بجای کلاریترومایسین می توان از تتراسایکلین و مترونیدازول استفاده کرد. همچنین گاهی اوقات یک فلوروکوئینولون هم به آن اضافه می کنند. یا بیسموت نیز میتواند سودمند باشد زیرا در بهبود زخم نقش دارد و (چون جداگانه هم در زخم گوارشی تجویز میشود جنبه آنتیبیوتیکی ندارد) اضافه میکنند.
*مواردی از عود هم دیده می شود.