تب مدیترانه ای خانوادگی – علائم، تشخیص و درمان

تب مدیترانه ای خانوادگی (familial mediterranean fever یا FMF) سر دسته گروهی از بیماری های روماتولوژی ارثی است که با دوره های راجعه تب، همراه با التهاب سروزی، سینوویال یا پوستی، مشخص می شوند. این بیماری ها، در برخی از افراد، در نهایت موجب آمیلوئیدوز سیستمیک می شوند. به دلیل نادر بودن نسبی عیار بالای انوانتی بادی ها یا سلول های T مختص آنتی ژن، واژه خود التهابی به جای خـودایـمن برای توصیف این بیماری ها پیشنهاد شده است.

تب مدیترانه ای خانوادگی چیست؟

همانطور که گفته شد تب مدیترانه ای خانوادگی گروهی از بیماری های خودالتهابی هستند که نخستین بار در میان ارمنی ها، عرب ها، ترک ها، و یهودیان غیراشکنازی (عمدتا در شمال آفریقا و عراق) تشخیص داده شد. با پیدایش آزمون های ژنتیکی، موارد روزافزونی از از این بیماری در یهودیان اشکنازی، ایتالیایی ها، و سایر اقوام مدیترانه ای (و گاه حتی در غیاب تبار شناخته شده مدیترانه ای) تشخیص داده شدند.

تب مدیترانه ای خانوادگی عموما به صورت مغلوب به ارث می رسد، اما امروزه تعداد روزافزونی از موارد بالینی کاملا بارز و مشخص با فقط یک جهش ژنتیکی منفرد قابل شناسایی تشخیص داده می شوند و برای برخی از جهش های خاص نسبتا نادر FMF، شواهدی قوی مینی بر توارث غالب وجود دارند.

ژن تب مدیترانه ای خانوادگی پروتئینی با وزن حدود ۹۵ کیلودالتون متشکل از ۷۸۱ اسیدآمینه را کد می کند که پیرین نامیده می شود و در گـرانـولوسیتها ائوزینوفیل ها، مونوسیت ها، سلول های دندریتی، و فیبروبلاست های سینوویال و صفاقی ظهور می باید. در موش های حامل جهش های پیرین که با این بیماری مرتبط هستند، التهاب و تولید بیش از حد ۱ IL دیده می شوند.

حملات حاد در تب مدیترانه ای خانوادگی

حملات حاد در تب مدیترانه ای خانوادگی موجب بروز علائم این بیماری میباشد. این حملات ممکن است علائم بخصوصی داشته باشند یا تنها علامت آن ها تب باشد.

حملات تب

حملات تب در تب مدیترانه ای خانوادگی ممکن است حتی در اوایل شیرخوارگی رخ دهند؛ ۹۰٪ از بیماران، نخستین حمله خود را در سن ۲۰ سالگی تجربه می کنند. حملات معمول عموما ۲۴ تا ۷۲ ساعت طول میکشند و مدت حملات آرتریتی غالبا تا حدی بیشتر است.

در برخی از بیماران، حملات نظم دقیقی دارند؛ اما در تعداد بیشتری از موارد فراوانی حملات به مرور زمان تغییر می کند و از هر چند روز یک بار تا پسروی بیماری برای مدت چندین سال متفاوت است. حملات اغلب غیرقابل پیش بینی هستند، هرچند برخی بیماران آن ها را در ارتباط با فعالیت بدنی، استرس هیجانی، یا قاعدگی می دانند؛ حاملگی ممکن است با پسرفت بیماری همراه باشد.

اگر درجه حرارت اندازه گیری شود، تقریبا همواره در طول حملات تب وجود دارد. تب شدید و حتی تشنج های تب دار ممکن است در شیرخواران دیده شوند و تب گاهی تنها تظاهر این بیماری در کودکان خردسال است.

حملات شکمی تب مدیترانه ای خانوادگی

بیش از ۹۰٪ بیماران مبتلا، حملات شکمی را تجربه می کنند. شدت حملات شکمی می تواند از درد مبهم و ثابت و اتساع همراه با حساسیت خفیف نسبت به لمس در لمس مستقیم تا درد شدید فراگیر همراه با عدم صداهای روده ای، سفتی، حساسیت، و سطوح هوا ـ مایع در تصویر برداری های ایستاده، متغیر باشد.

CT اسکن ممکن است مقدار کمی مایع در حفره شکم را نشان دهد. اگر این بیماران مورد لاپاراتومی تجسسی قرار گیرند، یک اگزودای صفاقی استریل پر از نوتروفیل (گاه همراه با چسبندگی های ناشی از حملات قبلی) مشاهده می شود. آسیت نادر است.

حملات پرده جنب

حملات برده جنبی معمولا با درد یکطرفه نیز و خنجری در سینه نمایان می شوند. در پرتونگاری ممکن است آتلکتازی و گاه افوزیون دیده شود؛ اگر نمونه مایع کشیده شود، یک مایع اگزودایی پر از نوتروفیل دیده می شود. پس از حملات مكرر، برده جنب ممکن است ضخیم شود.

التهاب مفاصل

آرتریت یا التهاب مفاصل حاد در تب مدیترانه ای خانوادگی معمولاً به صورت تک مفصلی است و زانو، مچ پا، یا هیپ را گرفتار می کند (هرچند الگوهای دیگر، به ویژه در کودکان می توانند دیده شوند). افوزیون های بزرگ استریل با تعداد زیاد نوتروفیل شایع هستند که با اریتم یا گرمی متناسب با آنها همراه نیستند،.

حتی پس از حملات مکرر آرتریت تغییرات رادیوگرافیک نادرند. پیش از ابداع پروفیلاکسی با کلشی سین، آرتریت مزمن زانو با هیپ در تقریباً ۵٪ بیماران FMF که مبتلا به آرتریت بودند دیده می شد. صرف نظر از وجود آنتی ژن HLA-B27، ساکروایلئیت مزمن می تواند حتی در صورت درمان با کلشی سین رخ دهد.

در ایالات متحده، بیماران مبتلا بیشتر احتمال دارد دچار آرترالژی شوند تا آرتریت. میالژی ناشی از ورزش (غیرتب دار) در تب مدیترانه ای خانوادگی شایع است، و درصد کمی از بیماران دچار میالژی طولانی مدت تبدار می شوند که می تواند هفته ها طول بکشد.

درگیری پوست

شاخص ترین تظاهر پوستی تب مدیترانه ای خانوادگی اریتم شبیه باد سرخ است، این شایعه یک راش قرمزرنگ برجسته است که عموما در پشت پنجه پا، مچ پا، با بخش پایینی ساق پا، به تنهایی یا همراه با درد شکم، پلورزی یا آرتریت، ایجاد می شود.

در بیوپسی، ارتشاح گرانولوسیت ها و منوسیت ها در اطراف، رگ ها دیده می شود. این راش اغلب در ایالات متحده نسبتا نادر است.

آمیلوئیدوز ناشی از تب مدیترانه ای خانوادگی

پیش از ابـداع پروفیلاکسی با کلشی سین، آميلوئيدوز سیستمیک یک عارضه شایع FMF بود. این عارضه ناشی از رسوب یک جزء آمیلوئید سرمی A (یک واکنش گر مرحله حـاد) در کلیه ها، غـدد فوق کلیوی، روده، طحال، ریه و بیضه ها است .

اغلب برای اثبات تشخیص از بیوپسی کلیه یا رکتوم استفاده می شود عوامل خطرساز عبارت اند از ژنوتیپ هموزیگوت، سابقه خانوادگی مثبت (مستقل از وضعیت جهش در FMF)، جنسیت مذکر، عدم رعایت درمان با کلشی سین، و بزرگ شدن در خاور میانه.

سایر علائم تب مدیترانه ای خانوادگی

بیماری علامتدار پریکارد نادر است، هرچند برخی از بیماران افوزیون های کوچک پریکاردی دارند که به طور اتفاقی در اکوکاردیوگرافی کشف می شوند.

التهاب حاد يكطرفه اسکروتوم ممکن است در پسران نابالغ ایجاد شود. مننژیت آسپتیک در این بیماری گزارش شده است، اما ارتباط سببی آن مورد اختلاف نظر است.

واسکولیت ها، مانند پورپورای هنوخ – شوئن لاین و پلی آرتریت ندوزا، می توانند با فراوانی بیشتری در تب مدیترانه ای خانوادگی دیده شوند. اخیرا مشخص شده است که جهش M6947 در FMF یک عامل خطرساز برای ابتلا به سندرم بهجت است.

تشخیص تب مدیترانه ای خانوادگی

تشخیص تب مدیترانه ای خانوادگی اغلب دشوار است. یافته های آزمایشگاهی حملات این بیماری نشانگر التهاب حاد هستند و عبارت اند از:

• افزایش سرعت رسوب اریتروسیت (ESR در آزمایش خون)
• لکوسیتوز
• ترومبوسیتوز (در کودکان)،
• افزایش پروتئین واکنشی CRP) C)
• فیبرینوژن، هاپتوگلوبین، و ایمونوگلوبولین های سرم، هماچوری و آلبومینوری گذرا نیز ممکن است دیده شوند.

در موارد معمول، پزشک با تجربه در زمینه FMF اغلب می تواند صرفاً براساس تابلوی بالینی به تشخیص برسد. مجموعه ملاک های بالینی FMF در مناطقی از جهان که در آنجا احتمال وجود تب مدیترانه ای خانوادگی پیش از انجام آزمون های مربوطه بالا است، از حساسیت و ویژگی زیادی برخوردار بوده اند.

آزمون ژنتیکی می تواند مکمل سودمندی در موارد مبهم یا برای پزشکانی باشد که فاقد تجربه کافی در زمینه FMF هستند. گاهی یک دوره درمان آزمایشی با کلشی سین ممکن است به تأیید تشخیص کمک کند. آزمون ژنتیکی در افراد غیر مبتلا معمولا توصيه نمی شود. زیرا احتمال عدم نفوذ آن وجود دارد و مثبت شدن آزمون ممکن است اثر بالقودای در ایجاد عدم اطمینان به آینده داشته باشد.

درمان تب مدیترانه ای خانوادگی

درمان انتخابی تب مدیترانه ای خانوادگی کلشی سین خوراکی روزانه است که فراوانی و شدت حملات را کاهش می شد و مانع از بروز آمیلوئیدوز در بیمارانی می شود که درمان را رعایت می کنند. دوزهای متناوب در شروع حملات به اندازه پروفیلاکسی روزانه مؤثر نیستند، و ارزش آنها در پیشگیری از آمیلوئیدوز اثبات نشده است.

دوز معمول بزرگسالان ۱.۲ تا ۱.۸ میلی گرم در روز است، که در دوسوم بیماران باعث کاهش چشمگیر نشانه ها و در بیش از ۹۰٪ موارد باعث درجاتی از بهبود می شود. کودکان ممکن است به دوز کمتری نیاز داشته باشند (که البته می تواند متناسب با وزن بدن آنها نباشد).

عوارض جانبی شایع کلشی سین شامل نفخ، کرامپ های شکمی، عدم تحمل لاکتوز، و اسهال هستند. برای به حداقل رساندن این عوارض، می توان از اقدامات زیر استفاده کرد:

• شروع درمان با دوز پایین دارو و افزایش تدریجی آن در صورت تحمل بیمار
• منقسم کردن دوز دارو
• استفاده از سایمتیکون برای نفخ
• خودداری از مصرف محصولات لبنی

کلشی سین اگر توسط هر یک از والدین در زمان لقاح مصرف شود، می تواند خطر تریزومی ۲۱ (سندرم داون) را بالا ببرد در بیماران سالمندی که نارسایی کلیه دارنده کلشی سین می تواند باعث ایجاد یک میونوروپاتی شود که مشخصه آن ضعف عضلات پروگزیمال و بالا رفتن کراتین کیناز است.

در بیماران مبتلا به تب مدیترانه ای خانوادگی که به کلشی سین پاسخ نمی دهند یا قادر به تحمل دوزهای درمانی آن نیستند، به نظر می رسد که مهارگرهای قابل تزریق ۱-IL در پیش گیری از حملات حاد مؤثر باشند. پیوند مغز استخوان برای موارد سرکش و مقاوم به درمان پیشنهاد شده است، اما نسبت سود به زیان آن هم اکنون غیرقابل پذیرش محسوب می شود.