سندرم شوگرن یکی دیگر از بیماری های روماتولوژی است که باعث خشکی چشم، دهان و مخاطات میشود و میتواند علائم سیستمیک هم داشته باشد. در این مطلب به بررسی این بیماری میپردازیم.
لیست عناوین این مطلب
سندرم شوگرن چیست؟
سندرم شوگرن یک بیماری خودایمن مزمن و به تدریج پیشرونده است که با ارتشاح لنفوسینی غدد درون ریز که منجر به خشکی دهان و خشکی چشم ها می شود مشخص میشود. تقریبا یک سوم بیماران با تظاهرات سیستمیک رجوع می کنند. تعداد اندک ولی معنی داری از بیماران مبتلا به لنفوم بدخیم می شوند. بیماری می تواند به تنهایی (سندرم شوگرن اولیه) یا همراه با سایر بیماری های مفصلی خودایمن (سندرم شوگرن ثانویه) دیده شود؛ مانند:
- آرتریت روماتوئید
- لوپوس
- اسکلرودرمی
- بیماری مختلط بافت همبند
- سیروز صفراوی اولیه
- واسکولیت
- هپاتیت فعال مزمن
بیماری عمدتا زنان میانسال را مبتلا می کند. (نسبت زن به مرد ۹ در مقابل یک است). در کلیه سنین (شامل دوران کودکی) دیده می شود. میزان شیوع سندرم شوگرن اولیه تقریبا ۱-۰٫۵٪ است، در حالی که ۳۰٪ مبتلایان به بیماری های مفصلی خودایمن از سندرم شوگرن ثانویه رنج می برند.
مکانیسم های ایجاد بیماری
سندرم شوگرن با ارتشاح غدد برون ریز توسط لنفوسیت ها و افزایش فعالیت)سلول های B مشخص می شود. ســرم مبتلایان به سندرم شوگرن غالبا حـاوي اتوآنتی بادی های ضد آنتی ژن هایی است که برای اندام های بدن اختصاصی نیستند، مانند ایمونوگلوبولین ها (فاکتورهای روماتوئید) و آنتی ژن های هسته ای و سیتوپلاسمی قابل استخراج . اتوآنتی بادی های ضد آنتی ژن‌های Ro/SS-A و LaSS-B معمولاً در زمان تشخیص بیماری مورد شناسایی قرار می گیرند و با شروع زودرس تر بیماری، طول بیشتر دوره بیماری، بزرگی غده بزاقی، و شدت بیشتر ارتشاح لنفوسيتي غدد بزاقی فرعی و کوچک همراه هستند.
سلول های اصلی ارتشاح یابنده در غدد برون ریز مبتلا لنفوسیت های B و T فعال شده هستند. سلول های T در ضایعات خفيف غلبه دارند، در حالی که در ضایعات شدیدتر غلبه با سلول های B است.
ماکروفاژها و سلول های دندریتی نیز یافت می شوند، مشخص شده است که تعداد ماکروفاژهای واجد اینترلوکین ۱۸ با بزرگی غده بناگوشی (پاروتید) و میزان پایین جرم C4 کمپلمان همبستگی دارد که هر دوی اینها منادیان شوم پیدایش لنفوم هستند.
سلولهای B و T ارتشاح یابنده هر دو تمایل به مقاومت در برابر آپوپتوز دارند. میزان فاکتور فعال کننده سلول B (BAFF) در بیماران مبتلا به سندرم شوگرن بالا می رود (به ویژه در آنانی که هیپرگاماگلوبینمی دارند)، و این امر احتمالا مسئول اثر ضد آپوپتوزی مذکور است.
وجود نقصی در فعالیت کولینرژیک با میانجی گری گیرنده ۱۳، و نیز بازپخش پروتئین کانال آبی آکواپورین -۵ (که هر دو موجب سوءکارکرد سلول نوروایی تلیال و کاهش ترشحات غده می شوند)، در سندرم شوگرن مطرح شده اند. آناليز مولکولی ژن های HLA کلاس II نشان داده است که سندرم شوگرن، صرف نظر از خاستگاه قومی (نژاد) بیمار، به شدت با آلل ۰۵۰۱*HLA-DQA1 ارتباط دارد. بررسی های اخیر درباره ارتباطات ژنومی نشانگر افزایش شیوع پلی مورفیسم های تک نوکلئوتیدی در زنهای ۵-IRF و ۴-STAT بوده اند، که در فعال سازی مسیر انترفرون نوع T نقش دارند.
علائم سندرم شوگرن
اکثر مبتلایان به سندرم شوگرن دارای نشانه هایی هستند که مربوط به کاهش کارکرد غده اشکی و بزاقی می باشند. در بیشتر بیماران، سندرم اولیه سیری آهسته و خوش خیم دارد. تظاهرات اولیه سندرم شوگرن می توانند خشکی مخاطی یا غیراختصاصی باشند، و از نشانه های اولیه تا پیدایش بیماری تمام عیار ۸-۱۰ سال طول می کشد.
علائم سندرم شوگرن در دهان
نشانه اصلی سندرم شوگرن در دهان،: خشکی دهان (xerostomia) است. این حالت به صورت دشواری در بلع غذای خشک، عدم توانایی در صحبت کردن به طور پیوسته، یک احساس سوزش، افزایش پوسیدگی های دندانی و وجود مشکلاتی در جاگذاری یک دست کامل دندان مصنوعی، توصیف می شود.
در معاینه فیزیکی یک مخاط دهانی خشک، ادماتو و چسبنده یافت می شود، پایی های نخی شکل در پشت زبان آتروفیه هستند و بزاق حاصل از غدد بزاقی اصلی یا قابل رؤیت (قابل استخراج) نیست یا اینکه تیره و کدر است.
بزرگی پاروتید یا سایر غدد بزاقی اصلی در دوسوم میتلایان به سندرم شوگرن روی می دهد، ولی در آنانی که مبتلا به سندرم ثانویه هستند، ناشایع است. آزمون های تشخیصی عبارت اند از :
- سیالومتری
- سیالوگرافی
- سینتی گرافی (scintigraphy)
- MRI و MR – سیالوگرافی غدد براقی اصلی
- بیوپسی از غده بزاقی فرعی لب
علائم چشمی سندرم شوگرن
درگیری چشمی تظاهر اصلی دیگر سندرم شوگرن است. بیماران معمولا از احساس وجود سنگریزه یا ریگ در زیر پلک ها شکایت دارند. سایر نشانه ها عبارت اند از:
- سوزش
- تجمع ترشحات به شکل لایه هایی از رشته های ضخیم در کانتوس های داخلی
- کاهش اشک
- قرمزی
- خارش
- خستگی چشم
- افرایش حساسیت نسبت به نور
این نشانه ها در سندرم شوگرن، که تحت عنوان کراتوکونژنکتیویت سیکا مشخص می شونده به تخریب اپی تلیوم ملتحمه چشمی و قرنیه نسبت داده می شوند. ارزیابی تشخیصی کراتوکونژنکتیویت سیکا شامل اندازه گیری جریان اشک از طریق آزمون شيرمر ۱ و تعیین ترکیب آن، همراه با ارزیابی زمان تجزیه (انحلال) اشک با محتوای لیزوزیم آن است.
بررسی قرنیه و ملتحمه با استفاده از چراغ شکافدار پس از رنگ آمیزی رزبنگال، زخم نقطه ای قرنیه و فیلامان های اتصال یافته اپی تلیوم قرنیه را نشان می دهد.
علائم ناشی از درگیری غدد برون ریز دیگر
درگیری سایر غدد برون ریز در سندرم شوگرن با شیوع کمتری روی می دهد و شامل کاهش ترشحات غدد موکوسی بخش های فوقانی وتحتانی درخت تنفسی (که منجر به خشکی بینی، گلو و نای می شود)، و نیز کاهش ترشح غدد برون ریز مجرای گوارش (که منجر به آتروفی مخاط مری، گاستریت آتروفیک، و پانکراتیت تحت بالینی) می شود است.
دیس پارونی (به علت خشکی اندام های تناسلی خارجی) و خشکی پوست نیز ممکن است روی دهند.
علائم سیستمیک
علائم سیستمیک سندرم شوگرن در یک سـوم مبتلایان به سندرم شوگرن دیده می شوند ولی در مبتلایان به سندرم شوگرن همراه با آرتریت روماتوئید بسیار نادرند. بیماران مبتلا به سندرم شوگرن اولیه اغلب از خستگی پذیری زودرس، تب خفیف، پدیده رینود، دردهای عضلانی، و دردهای مفصلی شکایت دارند. بیشتر مبتلایان به سندرم شوگرن اولیه حداقل یک دوره از آرتریت غیرساینده را در خلال سیر بیماری خویش تجربه می کنند.
تظاهرات درگیری ریوی غالباً از نظر باف شناختی (هیستولوژیک) بارز و مشخص هستند، ولی به ندرت از نظر بالینی اهمیت دارند. سرفه خشک تظاهر اصلی است که به بیماری راه های هوایی کوچک نسبت داده می شود.
درگیری کلیوی شامل نفریت بینابینی است که از نظر بالینی به صورت کاهش وزن مخصوص ادرار و اختلال کارکرد توبول های کلیوی با یا بدون اسیدوز تظاهر می یابد. اسیدوز درمان نشده می تواند منجر به نفروکلسینوز شود. گلومرولونفریت یک یافته نادر است که در بیماران با کرایوگلوبولینمی مختلط یا لوپوس اریتماتوی سیستمیک که با سندرم شوگرن همپوشانی داشته باشد روی می دهد
واسکولیت ناشی از سندرم شوگرن عروق کوچک با با اندازه متوسط را مبتلا می کند. شایعترین تظاهرات بالینی عبارت اند از:
- پورپورا
- کهیر راجعه
- زخم های پوستی
- گلومرولونفریت،
- منونوریت مولتیپلکس
ارتباط اتوآنتی بادی ها با علائم سیستمیک
اتوانتی بادی های مختلف در سندرم شوگرن ممکن است نوع تظاهر بالینی بیماری را مشخص کنند. بیماران دارای اتـوانتی بادی ضد سانترومر با تابلوی بالینی مشابه اسکلرودرمی محدود رجوع میکنند، آنتی بادی های ضد میتوکندری ممکن است دلالت بر درگیری کبد به شکل سیروز صفراوی اولیه داشته باشند. اتوانتی بادی های ضد ۲۱ هیدروکسیلاز اخیرا در تقریباً ۲۰٪ بیماران یافت شده اند؛ وجود آن ها با پاسخ آهسته و ضعیف آدرنال همراه است. درگیری دستگاه عصبی مرکزی به ندرت یافت می شود تعداد اندکی از موارد میلیت همراه با آنتی بادی ضد آکواپورین شرح داده شده اند.
نفوم ناشی از سندرم شوگرن
لنفوم یک تظاهر به خوبی شناخته شده سندرم شوگرن است که معمولا در اواخر سیر بیماری خود را نشان می دهد بزرگی مداوم و پابرجای عده بناگوشی (پاروتید)، پورپورا، لکوپنی، کرایوگلوبولینمی، کاهش سطح جزء C4 کمپلمان، و وجود مراکز زایای نابجا در نمونه های بیویسی غدد بزاقی فرعی تظاهراتی هستند که پیدایش لنفوم را مطرح می کنند.
جالب توجه آن که عوامل خطرساز یکسانی موجب ایجاد گلومرولونفریت و لنفوم می شوند، و همین عوامل هستند که با افزایش خطر مرگ و میر همراهند. بیشتر لنفوم ها خارج از گره های تنفی قرار دارند (extranodal)، از نوع سلول B منطقه حاشیه ای هستند، از درجه پایینی برخوردارند، و معمولا به طور اتفاقی هنگام بررسی بیوپسی لب تشخيص داده می شوند. گره های لنفی مبتلا معمولا محیطی هستند. میزان بقا در بیماران واجد نشانه های B، توده گره لنفی با قطر بیش از ۷cm، و درجه هیستولوژیک بالا یا متوسط کاهش می یابد.
آزمون های آزمایشگاهی روزمره در سندرم شوگرن نشانگر کم خونی خفیف نرموکروم و نرموسیتیک هستند افزایش ESR در آزمایش خون تقریبا ۷۰٪ بیماران یافت می شود.
تشخیص
تشخیص سندرم شوگرن اولیه در موارد زیر مطرح می شود:
- بیمار با خشکی چشم و یا دهان رجوع کند
- آزمون های چشمی نشانگر کراتوکونژنکتیویت سیکا باشند
- بررسی دهان نشانگر تظاهرات کلاسیک سندرم باشد
- سرم بیمار بـا اتـو آنتی زنهای Ro/SS-A وایا La’SS-B واکنش نشان دهد
هنگامی که تشخیص غیر قطعی است یا جهت رد سایر اختلالاتی که می توانند موجب خشکی دهان با چشم یا بزرگی غده بناگوشی شوند، بیوپسی لب مورد نیاز است. عفونت با ویروس هپاتیت C باید رد شود زیرا، غیر از آزمون های سرولوژیک، بقیه تابلوی بالینی – آسیب شناختی این بیماری تقریبا با سندرم شوگرن یکسان است.
بزرگ شدن غدد بزاقی اصلی، به ویژه در بیماران فاقد واکنش سرولوژیک باید شک به سندرم مرتبط با IgG را برانگیزد؛ این سندرم می تواند به صورت پانکراتیت مزمن، نفریت بینابینی، فیبروز خلف صفاقی، و آنورتیت نیز بروز کند.
درمان سندرم شوگرن
هدف از درمان سندرم شوگرن عبارت است از رفع نشانه ها و محدودکردن اثرات موضعی صدمه زننده کراتوکونژنکتیویت سیکا و گزروستومی مزمن، از طریق تحریک ترشحات با استفاده از مواد جایگزین که کمبود را جبران می کنند.
به منظور برطرف کردن کمبود اشک، محلول های چشمی مختلفی به آسانی در دسترس هستند، اگر زخم قرنیه وجود داشته باشد، بستن و پوشاندن چشم و پمادهای اسید بوریک توصیه می شوند. از مصرف داروهای خاصی که ممکن است باعث کاهش ترشح غدد اشکی و بزاقی شوند (مانند دیورتیک ها، داروهای ضد فشار خون بالا، داروهای آنتی کولینرژیک و ضد افسردگی ها)، باید خودداری شود.
بهترین راه مقابله با خشکی دهان در سندرم شوگرن مصرف آب است. از ژل های اسید پروپیونیک می توان برای درمان خشکی واژن استفاده کرد. برای تحریک ترشحات به نظر می رسد که پیلوکارپین (۵mg، سه بار در روز) یا سوی ملین (۳۰mg، سه بار در روز) که به صورت خوراکی تجویز شوند، نشانه های سیکا را بهبود می بخشند، و هر دو دارو به خوبی توسط بیمار تحمل می شوند.
هیدروکسی کلروکین (۲۰۰mg) بـرای دردهای مفصلی و آرتریت خفیف ناشی از سندرم شوگرن سودمند است. بیماران مبتلا به اسیدوز لوله ای کلیوی باید بیکربنات سدیم از طریق خوراکی دریافت کنند، مصرف گلوکوکورتیکوئیدها (mg/kg 1در روز) و يا داروهای سرکوبگر ایمنی برای نمونه سیکلوفسفامید (فقط برای درمان واسکولیت سیستمیک) الزام دارد.
داروهای ضد فاکتور نکروز تومور بی تأثیر هستند. به نظر می رسد که آنتی بادی تک دودمانی ضد CD20 در مبتلایان به بیماری سیستمیک، به ویژه مبتلایان به واسکولیت آرتریت، و خستگی پذیری، مؤثر باشد. درمان با داروهای ضد CD20 همراه بــا یک رژیـــم کـلاسیک CHOP (سيكلوفسفامید، آدریامايسين، وین کریستین، و پردنیزون) موجب افزایش میزان بقا در مبتلایان به لنفوم پیشرفته می شود.
