سندرم کوشینگ نشان دهنده مجموعه ای از علایم بالینی است که بـه عـلـت مـواجـهه درازمدت با مقادیر زیاد گلوکوکورتیکوئیدها به علل مختلف ایجاد می شوند. این مقادیر زیاد گلوکوکورتیکوئید ها میتواند ناشی از تولید زیاد داخل بدن یا دریافت دارو ها یا فراورده های غذایی حاوی آن باشد. این اختلال می تواند وابسته به ACTH (مانند آدنوم کورتیکوتروپ هیپوفیز، ترشح نابجای ACTH توسط تومورهای غیرهیپوفیز) یا مستقل از ACTH (مانند آدنوم غدد فوق کلیوی، کارسینوم غدد فوق کلیوی، هیپرپلازی ندولر غدد فوق کلیوی) یا درمانزاد (مانند تجویز مقادیر زیاد گلوکوکورتیکوئیدها جهت درمان اختلالات التهایی متفاوت) باشد.
اپیدمیولوژی سندرم کوشینگ
سندرم کوشینگ عموما یک بیماری نادر است. میزان بروز این بیماری ۱ تا ۲ در هر ۱۰۰٬۰۰۰ نفر جمعیت در سال است. با این حال با توجه به اینکه برخی ویژگی های بالینی کوشینگ مانند چاقی مرکزی بدن، دیابت نوع ۲ و شکستگی های مهرهای ناشی از استئوپروز برای کوشینگ غیراختصاصی بوده و در جمعیت عمومی شایع می باشند، هنوز در مـورد شیوع بیشتر افزایش خفیف کورتیزول در میان این بیماران تردید وجود دارد.
در اکثریت قریب به اتفاق بیماران، سندرم کوشینگ به علت آدنوم کورتیکوتروپ ترشح کننده ACTH در هیپوفیز ایجاد می شود (که همان بیماری کوشینگ است)، چنان که اولین بار در سال ۱۹۱۲ توسط Harvey Cushing توصیف گردید. بیماری کوشینگ در زنان شایع تر است، بجز در سنین پیش از بلوغ که در پسران شایع تر می باشد.
در مقابل، سندرم ترشح نابجای ACTH در مردان بیشتر شناسایی می شود. تنها ٪۱۰ از بیماران مبتلا به سندرم کوشینگ دچار بیماری اولیه غده فوق کلیوی هستند (مانند ترشح خودکار و بیش از حد کورتیزول مستقل از ACTH) که اکثر این بیماران نیز زن می باشند.
علل و فرایند ایجاد سندرم کوشینگ
اکثریت بیماران مبتلا به افزایش ترشح کورتیزول مستقل از ACTH، دارای آدنوم غده فوق کلیوی تولیدکننده کورتیرول هستند. جهش های درون تومور مسئول بروز ۴۰٪ از ایـن تومورها شناخته شده اند. کارسینوم های غدد فوق کلیوی نیز ممکن است بیماری مستقل از ACTH ایجاد کنند و غالباً این تومورها بزرگ بوده، چند گروه از کورتیکواستروئیدها را با هم به میزان بیش از حد تولید میکنند.
بیشتر بخوانید: هورمون کورتیزول
ترشح نا‌به‌جای هورمون آدرنوکورتیکوتروپ
ترشح نابجای ACTH عمدتا بـه عـلـت تـومورهای کارسینوئید مخفی روی می دهد که شایع ترین محل آنها ریه است اما در تیموس یا لوزالمعده نیز یافت می شوند. این تومورها با توجه به اندازه کوچکشان، غالباً به سختی یافت می شوند. سرطان پیشرفته سلول کوچک ریه نیز می تواند به طور نابجا ACTH تولید و ترشح کند. در موارد نادر، ترشح نابجای CRH و یا ACTH از کارسینوم مدولاری تیروئید یا فئوکروموسیتوما منشأ میگیرد (تومورهای فئوکروموسیتوما، ACTH و کاتکول آمین ها را با هم ترشح میکنند).
در حداقل ۹۰٪ مـوارد مبتلا به بیماری کوشینگ، تولید بیش از حد ACTH به علت وجود یک میکروآدنوم کورتیکوتروپ غده هیپوفیز (غالبا با قطری حدود چند میلی متر) می باشد. ماکروآدنوم های هیپوفیز (یعنی تومورهای با قطر بیشتر از ۱ سانتی متر) در تنها ۵ تا ۱۰ درصد از بیماران یافت می شوند. آدنوم های کورتیکوتروپ هیپوفیز معمولا به صورت تک گیر یافت می شوند اما بسیار به ندرت ممکن است در زمینه نئوپلازی اندوکرین متعدد تیپ ۱ (MENI) دیده شوند.
هیپرپلازی ماکروندولر غـده فوق کلیوی
یک علت نادر اما قابل توجه تولید بیش از حد کورتیزول توسط غـدد فوق کلیوی، هیپرپلازی ماکروندولر غـده فوق کلیوی همراه با سطح پایین ACTH در گردش است که عموما با ظهور نابجای گیرنده های متصل به پروتئین G که معمولا در غـده فـوق کلیوی یافت نمی شوند، مشخص می گردد. ایـن گـیرنده ها عبارتند از:
- گیرنده برای LH وازوپرسین
- سروتونین
- اینترلوکین-۱
- کاتکول آمین ها
- پپتید مهارکننده معده (GIP) (که عامل کوشینگ وابسته به رژیم غذایی می باشد)
فعال شدن این گیرنده ها باعث افزایش فعالیت مسیر علامت دهی PKA می شود که مانند آنچه به صورت فیزیولوژیک در اثر ACTH روی می دهد، باعث افزایش تولید کورتیزول می شود.
سنـدرم مک کیون ـ آلبرایت
یکی دیگر از عـلـل نـادر کوشینگ مستقل از ترشح ACTH سنـدرم مک کـیون ـ آلبـرایت است که با دیسپلازی فیبروزی پلی استوتیک، لکه های شیر – قهوه یکطرفه و بلوغ زودرس همراه می باشد. سندرم مک کیون – البرايت به علت جهش های فعال ساز در ژن GNAS-1 (Guanine nucleotide protein (alpha stimulating activity polypeptide ايـجـاد مـی شود و چـنين جهش هایی در افراد مبتلا به هیپرپلازی دوطرفه ماکروندولر بدون سایر ویژگی های بالینی سندرم مک کيون ـ البـرايت نیز دیده شده اند و همچنین در موارد نادر در مبتلایان به آدنـوم‌های فوق کلیوی تولیدکننده کورتیزول نیز دیده شده اند.
علائم بالینی سندرم کوشینگ
گلوکوکورتیکوئیدها تقریبا بر تمامی سلول های بدن اثر دارند و بنابراین افزایش ترشح کورتیزول بر سیستم های فیزیولوژیک متعدد تأثیر خواهد داشت؛ بـه طـوری کـه افـزایش گلوکونئوژنز، لیپولیز و کاتابولیسم پروتئین، بارزترین ویژگی های این وضعیت هستند. به علاوه، افزایش ترشح گلوکوکورتیکوئیدها از توانایی آنزيم ۱۱β-HSD2 در غیرفعال سازی سریع کورتیزول و تبدیل آن به کورتیزون در کلیه ها فراتر می رود و در نتیجه، با اثـرات مینرالوکورتیکوئیدی بـاعث بروز هیپرتانسیون دیاستولیک، هیپوکالمی و ادم می شود. افزایش ترشح گلوکوکورتیکوئیدها همچنین باعث اختلال سیستم های تنظیمی مرکزی هورمونهای بدن می شود به طوری که با مهار گنادوتروپین ها باعث بروز آمنوره و هیپوگنادیسم، و با سرکوب محور هیپوتالاموس-هیپوفیز-تیروئید باعث کاهش ترشح TSH (هورمون محرک تیروئید) می شود.
اکثریت علایم و نشانه های بالینی سندرم کوشینگ، نسبتاً غیراختصاصی بوده، یافته هایی مانند چاقی، دیابت، هیپرتانسیون دیاستولیک، هیرسوتیسم و افسردگی را شامل می شوند که به طور شایع در بیماران غیر مبتلا به سندرم کوشینگ نیز مشاهده می شوند. بنابراین ارزیابی بالینی دقیق یک جنبه مهم از بررسی موارد مشکوک می باشد.
علائم اختصاصی که در تشخیص سندرم کوشینگ کمک میکنند
تشخیص کوشینگ را باید هنگامی که چندین یافته بالینی در یک بیمار وجود دارد (به ویژه یافته های اختصاصی تر)، مطرح نمود. این یافته های بالینی عبارتند از:
- شکنندگی پوست
- ایجاد خون مردگی های آسان و استریاهای بنفش رنگ و پهن (بیشتر از ۱ سـانتی متر) در پوست
- نشانه های میوپاتی پروگزیمال (که هنگام برخاستن از صندلی بدون استفاده از دست ها یا بالارفتن از پله مشهودتر است)
یافته های بالینی سندرم کوشینگ در میان علل مختلف بروز این سندرم، تفاوت قابل ملاحظه ای ندارند. در موارد سندرم ترشح نابجای ACTH، افزایش پیگمانتاسیون پوست روی بند انگشتان، بافت جوشگاهی یا تواحی پوست که در معرض سایش مکرر هستند، دیده می شود که به علت اثـرات تحریکی مقادیر زیاد ACTH و سایر فرآورده های حاصل از برش POMC بر تولید رنگدانه توسط ملانوسیت ها ایجاد می گردد. به علاوه، سرعت بروز علایم و نشانه ها و پیشرفت آنها در بیماران مبتلا به سندرم ترشح نابجای ACTH و برخی موارد کارسینوم قشر غده فوق کلیه (به عنوان علت بروز سندرم کوشینگ) بیشتر میباشد.
بیماران مبتلا به سندرم کوشینگ بـه دلیـل افـزایش انعقادپذیری خون ممکن است در خطر حاد ایجاد ترومبوز در وریدهای عمقی (ِDVT) و متعاقب آن، آمبولی ریوی قرار داشته باشند.
اکثریت این بیماران علائم روان پزشکی را تجربه می کنند که اکثرا به شکل اضطراب و افسردگی است، اما گاهی روان پریشی توام با افسردگی یا علائم پارانوئید حاد نیز دیده می شوند. حتی پس از درمان، این بیماران در خطر فزاینده ابتلا به بیماری قلبی – عروقی و استئوپورز همراه با شکستگی مهره ها هستند که میزان این خطر به مدت و میزان مواجهه با افزایش ترشح کورتیزول بستگی دارد.
تشخيص سندرم کوشینگ
مهم ترین اقـدام اولیه در درمان بیماران مشکوک به سندرم کوشینگ، مسجل ساختن تشخیص صحیح بیماری است. اکثر اشتباهات در درمان این بیماران که به روش های تصویربرداری یا جراحی غیرضروری ختم می شوند، به علت عدم پیروی از پروتکل های تشخیصی روی می دهند. در این پروتکل لازم است قبل از هرگونه بررس تشخیص افتراقی علت وضعیت، تشخیص سندرم کوشینگ بدون تردید مسجل گردد. اساساً پس از کنارگذاشتن مصرف برونزاد گلوکوکورتیکوئیدها به عنوان علت بروز علائم و نشانه های بالینی، موارد مشکوک را اگر دارای چندین یافته مشخصه کوشینگ به صورت پیشرونده هستند، باید مورد آزمایش قرار داد (به ویژه اگر یافته های دارای ارزش تمایز بالا دیده شوند). در مواردی که به طور اتفاقی توده های غدد فوق کلیوی کشف می شوند، نیز کنارگذاشتن سندرم کوشینگ اندیکاسیون دارد.
آزمون های تشخیصی
اگر نتایج چندین آزمون با هم مطابقت داشته، سندرم کوشینگ را مطرح کنند، می توان تشخیص سندرم کوشینگ را مسجل دانست. این آزمون ها عبارتند از:
- افزایش ترشح کورتیزول آزاد در ادرار ۲۴ ساعته در سه بار جمع آوری ادرار
- عدم سرکوب مناسب ترشح صبحگاهی کورتیزول پس از تجویز دگزامتازون در طول شب
- شواهد ناهماهنگی در چرخه ترشح کورتیزول همراه با سطوح بالای کورتیزول در شب
زمانی که به طـور فیزیولوژیک، کمترین مقدار ترشح کورتیزول وجود دارد، عـواملی کـه ممکن است بر نتایج این آزمون های تشخیصی اثر بگذارند، مانند عدم جمع آوری کامل ادرار ۲۴ ساعته، یا غیرفعال شدن ســریع دگزامتازون به علت مصرف همزمان داروهای تحریک کننده آنزیم CYP3A4 (مانند داروهای ضد تشنج، ریفامپیسین) باید کنار گذاشته شوند.
مصرف همزمان داروهای خوراکی پیشگیری از بارداری که باعث افزایش CBG و در نتیجه، مقدار تام کورتیزول می شوند، می تواند سرکوب ترشح کورتیزول متعاقب مصرف دگزامتازون را دچار اختلال نماید. در صورت وجود تردید، باید این آزمون را ۴ تا ۶ هفته پس از قطع مصرف استروژن ها تکرار نمود.
بیماران مبتلا به وضعیتهای کوشینگ کاذب مانند وضعیت وابسته به الکل، و کسانی که به کوشینگ دوره ای مبتلا هستند، ممکن است جهت اثبات یا رد تشخیص کوشینگ تحت آزمایشات بیشتر قرار گیرند. به علاوه، نوع آزمایشات بیوشیمیایی مورد استفاده نیز ممکن است بر نتایج بررسی اثر بگذارد به طوری که در آزمون های مبتنی بر آنتی بادی برای اندازه گیری میزان کورتیزول آزاد در ادرار، میزان ویژگی آزمون، یک مشکل شایع می باشد. نتایج این بررسی ها با استفاده از روش اسپکترومتری tandem mass با ویژگی بسیار بالا، بهبود یافته است.
افتراق علت های مختلف ایجاد سندرم کوشینگ
ارزیایی بیماران مبتلا به سندرم کوشینگ اثبات شده باید توسط یک متخصص بیماری های غدد درون ریز انجام شود و با تشخیص علل وابسته به ACTH و مستقل از ACTH برای ترشح بیش از حد کورتیزول آغاز گردد. معمولا در موارد ترشح خودکار و بیش از حد کورتیزول، سطح ACTH پلاسما کاهش می یابد (بـه عـلـت افـزایش بـاز خـورد منفی بر هیپوتالاموس و هیپوفیز). در مقابل، بیماران مبتلا به سندرم کوشینگ وابسته به ACTH دارای سطح پلاسمایی طبیعی یا افزایش یافته ACTH هستند به طوری که در برخی بیماران مبتلا به سندرم ترشح نابجای ACTH ، سطوح بسیار بالای این ماده دیده می شود.
مطلب مهم این است که تنها پس از مشخص شدن اینکه ترشح بیش از حد کورتیزول، وابسـته بـه ACTH یا مستقل از ACTH است، باید از تصویربرداری استفاده نمود، زیرا ندول های هیپوفیز یـا غـدد فوق کلیوی به طور شایع در جمعیت عمومی یافت می شوند. در بیماران مبتلا بـه افـرایش ثابت شده ترشح کورتیزول مستقل از ACTH ، انجام تصویربرداری غـدد فوق کلیوی اندیکاسیون دارد که استفاده از CT اسکن بدون ماده حاجب، ارجح می باشد. با این روش، ارزیابی شکل غدد فوق کلیوی و تعیین تراکم تومور برحسب واحد هانسفیلد پیش از دریافت ماده حاجب امکانپذیر می گردد که به افتراق ضایعات بدخیم و خوش خیم غـد فـوق کلیوی کمک میکند.
افزایش ترشح کورتیزول وابسته به ACTH
برای موارد افزایش ترشح کورتیزول وابسته به ACTH، استفاده از MRI هیپوفیز، روش تصویربرداری انتخابی محسوب می شود اما در ۴۰٪ از بیماران بـه دلیـل کوچک بودن تومور، هیچ ضایعه ای مشاهده نمی شود. به طور مشخص، محل آدنوم های هیپوفیز کورتیکوتروپ پس از تزریق گادولینیوم در تصاویر MRI نوع T1، واضح تر نمی شود.
افتراق ترشح نا به جای ACTH از علل هیپوفیزی
در تمامی موارد سندرم کوشینگ وابسته به ACTH اثـبـات شـده، بـرای تشخیص افتراقـی بیماری کوشینگ هیپوفیزی و سندرم ترشح نابجای ACTH انجام آزمایشات بیشترضروری است. این آزمایشات براساس این واقعیت طراحی شده اند که اکثر آدنومهای کورتیکوتروپ هیپوفیز تا حدودی ویژگی های تنظیمی دارند مثلا با مصرف دوز بالای گلوکوکورتیکوئیدها، مقداری ترشح ACTH مهار می شود و پاسخ به CRH تا حدودی وجود دارد. در مقابل، موارد ترشح نابجای ACTH به طور تیپیک با تجویز دگـزامـتازون مهار نمی شوند و به تجویز CRH پاسخ نمی دهند، با این حال، باید توجه داشت که اقلیت کوچکی از تومورهای نابجای تولیدکننده ACTH پاسخهای مشابه تومورهای کورتیکوتروپ هیپوفیز را نشان می دهند.
اگر نتایج این دو آزمون با هم همخوانی نداشتند یا اگر دلیل دیگری برای تردید وجود داشت، با انجام نمونه گیری دوطرفه از سینوس خارهای تحتانی و نمونه گیری همزمان از خون سینوس های خارهای تحتانی راست و چپ و یک ورید محیطی برای اندازه گیری سطح ACTH می توان تشخیص را مسجل نمود.
افزایش نسبت غلظت پلاسمایی ACTH در وریدی مرکزی به محیطی به بیشتر از ۲ در سطح پایه و به بیشتر از ۳ پس از گذشت ۵-۳ دقیقه از تزریق CRH، با حساسیت و ویژگی بالا نشان دهنده بیماری کوشینگ است. مطلب شایان توجه اینکه نتایج IPSS برای تعیین محل تومور، قابل اعتماد نیستند (یعنی پیش بینی محل تومور در غده هیپوفیز) زیرا نحوه تخلیه وریدی ناحیه هیپوفیز در افراد مختلف، تنوع زیادی دارد.
مطلب مهم این است که پیش از انجام IPSS نباید از هیچ عامل کاهنده ترشح کورتیزول استفاده نمود. اگر در آزمون های تشخیص افتراقی، وجود سندرم ترشح نابجای ACTH مطرح گردیده باید CT اسکـن بـا قـدرت تفکیک بالا و برشهای نزدیک به هم از شکم و قفسه سینه جهت بررسی دقیق ریه، تیموس و لوزالمعده به عمل آید. اگر ضایعه ای یافت نشد، می توان از MRI قفسه سینه استفاده نمود زیرا تومورهای کارسیتویید معمولا در تصاویر T2، به صورت ضایعات با سیگنال بالا مشخص می گردند. به علاوه، سینتی گرافی اکترئوتاید در برخی موارد ممکن است مفید باشد زیـرا تـومورهای تولیدکننده ACTH غالبا دارای گیرنده های سوماتواستاتین هستند. بیماران مبتلا به سندرم ترشح نابجای ACTH بسته به علت مورد ظن، باید از نظر سـطح هـورمون های روده ای در وضعیت ناشتایی، کروموگرانین A، و میزان کلسیتونین در خون بررسی شوند و تشخيص فئوکروموسیتوما نیز در آنها به وسیله اطلاعات بیوشیمیایی کنار گذاشته شود.
درمان سندرم کوشینگ
با توجه به اینکه علت سندرم کوشینگ چیست، برای درمان آن راه های متفاوتی وجود دارد، برای مثال در سندرم کوشینگ ناشی از مصرف اگزوژن داروهای گلوکوکورتیکوئید قطع دارو مساوی است با درمان که البته برای جلوگیری از ایجاد نارسایی آدرنال نباید ناگهانی باشد.
درمان جراحی
سندرم کوشینگ واضح در صورت عدم درمان، پیش آگهی ضعیفی خـواهـد داشت. در بیماری مستقل از ACTH درمان مشتمل بر برداشتن تومور غده فوق کلیوی به وسیله جراحی است. برای برداشتن تومورهای کوچک می توان از روش های با تهاجم کمتر استفاده نمود اما برای تومورهای بزرگتر یا موارد مشکوک به بدخیمی، جراحی باز ترجیح داده می شود.
در بیماری کوشینگ، روش درمان انتخابی، برداشتن گزینشی تومور کورتیکوتروپ هیپوفیر معمولا از خلال استخوان اسفنوئید است. این روش اگر توسط جراحی کاملاً متبحر انجام شود، باعث درمان اولیه در ۷۰ تا ۸۰ درصد بیماران خـواهـد گـردید بـا ایـن حـال، حتی پس از فروکش کردن اولیه علایم بیماری پس از جراحی، پیگیری دراز مدت بیماران از اهمیت ویژه ای برخوردار است، زیرا در تعداد قابل توجهی از بیماران، عود دیررس رخ می دهد. اگر بیماری هیپوفیز عـود نـماید، چند روش درمانی را می توان به کار برد، از جمله جراحی ثانویه، پرتودرمانی، پرتو – جراحی استرئوتاکتیک، و برداشتن هر دو غده فوق کلیوی، انتخاب روش درمان کاملا به شرایط ویژه هـر بیمار بستگی خواهد داشت.
درمان دارویی
در برخی بیماران مبتلا به سندرم کوشینگ شدید و واضح (مثلا هيپرتانسيون هیپوکالمیک غیر قابل کنترل با علایم روان پریشی حاد) ممکن است درمان طبی جهت کنترل سریع ترشح بیش از حد کورتیزول طی دوره پیش از جراحی لازم باشد. همچنین بیماران مبتلا به کارسینوم های متاستازدهنده ترشح کننده گلوکوکورتیکوئید ممکن است نیازمند درمان دارویی طولانی مدت با داروهای ضد گلوکوکورتیکوئید باشند. در موارد سندرم ترشح نابجای ACTH که نمی توان محل تومور را تعیین نمود، پزشک باید از بین درمان دارویی با برداشتن دو عدة فوق کلیوی درمان مناسب تر را انتخاب نماید. روش درمان جـراحی باعث درمان فوری بیماری می شود اما بیمار در تمام طول زندگیش به درمان جایگزینی گلوکوکورتیکوتیدها نیاز خـواهـد داشت.
داروهای خوراکی که دارای اثرات ثابت شده در درمان سندرم کوشینگ هستند، متی راپـون و کتوکونازول می باشند. متی راپون تولید کورتیزول را با مهار آنزیم β۱۱ هیدروکسیلاز، مهار می کند، در حالی که داروی ضـد قـارچ کتوکونازول، مـراحـل اولیـه تـولید استروئیدها را مهار می کند. دوز آغاز درمان به طور تیبیک در مورد متی راپون، mg ۵۰۰ سه بار در روز (حداکثر دوز ۶g) و در مورد کتوکونازول، mg ۲۰۰ سه بار در روز (حـداكـتر دوز mg ۱۲۰۰) است.
میتوتان، یک مشتق حشره کش op’DDD نیز یک داروی مهارکننده غدد فوق کلیوی است که در کاهش تولید کورتیزول مؤثر می باشد. با توجه به الگـوی عـوارض جانبی این دارو، شایع ترین کاربرد آن در درمان کارسینوم غدد فوق کلیوی میباشد اما درمان با دوز پایین دارو (۵۰۰ تا ۱۰۰۰ میلی گرم در روز) برای درمان سندرم کوشینگ خوش خیم نیز استفاده شده است. در موارد شدید تولید بیش از حد کورتیزول، اتومیدیت نیز جهت کاهش تولید کورتیزول اسـتفاده شـده است. این دارو در دوزهـای پـایین و غیر بیهوش کننده، به صورت انفوزیون داخل وریدی مداوم تجویز می شود.
پس از برداشتن موفقیت آمیز یک تومور تولیدکننده ACTH یا کورتیزول، محور HPA به صورت سرکوب شده بـاقی می ماند. بنابراین لازم است درمان جایگزینی هیدروکورتیزون در زمان انجام جراحی آغاز شود و به تدریج در دوره بهبودی، دوز آن کاهش یابد تا تطابق فیزیولوژیک با سطح کورتیزول طبیعی در بدن بیمار روی دهد. بسته به شدت و مدت زمان ترشح بیش از حد کورتیزول، ممکن است چندین ماه یا حتی چند سال تا برقراری عملکرد طبیعی محور HPA، زمان نیاز باشد.
