هورمون کورتیزول گلوکوکورتیکوئید اصلی است و برای سنتز آن نیاز به کلسترول است (مثل سایر هورمونهای استروئیدی دیگر). دو اندامک میتوکندری و شبکهی اندوپلاسمی با همکاری یکدیگر در سنتز هورمونهای استروئیدی نقش دارند. یک سری از مراحل سنتز در میتوکندری و یک سری در شبکهی اندوپلاسمی صورت میگیرند. مثلاً مرحلهی محدودکنندهی سرعت (تبدیل کلسترول به پروگننولون تحت تأثیر کلسترول دسمولاز)، در میتوکندری انجام میشود و در نهایت کورتیزول سنتز شده و وارد سیتوپلاسم میشود.
ترکیبات استروئیدی قابل ذخیره شدن نیستند، زیرا به راحتی میتوانند از غشا عبور کنند. فقط کلسترول است که میتواند تا مقداری به شکل استرهای کلسترول ذخیره شود. مقداری از کلسترول از LDL و مقداری نیز از طریق سنتز جدید، تأمین میشود.
اثرات هورمون کورتیزول
کورتیزول اثرات وسیعی بر متابولیسم سه دسته مواد غذایی (کربوهیدراتها، پروتئینها و چربیها) دارد همچنین اثرات متابولیک دیگری نیز دارد که در ادامه با آنها آشنا میشویم.
اثر کروتیزول بر متابولیسم کربوهیدراتها
همان طور که اشاره شد علت نامگذاری گلوکوکورتیکوئیدها، تأثیر آنها در افزایش دادن گلوکز خون است که از دو طریق انجام میشود:
- تحریک گلوکونئوژنز که یک مسیر بیوشیمیایی است و طی آن گلوکز از یک سری مواد مثل مواد واسطهایِ چرخه کربس و اسیدهای آمینه تولید و حتی باعث افزایش ذخیرهی گلیکوژن میشود.
- کاهش مصرف گلوکز به وسیلهی سلولهای بدن. در واقع گفته میشود که یک خاصیت ضدانسولینی دارد. (انسولین باعث افزایش مصرف گلوکز به داخل سلولها میشود)
اثرات هورمون کورتیزول بر متابولیسم پروتئینها
- کاهش پروتئینهای محیطی از طریق تجزیه. منظور از پروتئینهای محیطی، پروتئینهای سلولی و محیط مثل کلاژن هستند.
- افزایش پروتئینهای کبد و پلاسما. دقت شود که عمدهی پروتئینهای پلاسما توسط کبد سنتز میشوند. پس طبیعی است که وقتی پروتئینهای کبد زیاد میشوند، پروتئینهای پلاسما نیز افزایش یابند.
- افزایش اسیدهای آمینهی خون (زیرا کورتیزول باعث تجزیهی پروتئینهای محیطی میشود). کورتیزول اجازه نمیدهد که اسیدهای آمینه وارد سلولهای محیطی شوند. بلکه آنها را بیشتر به سمت سلولهای کبدی انتقال میدهد. افزایش اسیدهای آمینه در کبد میتوانند در مسیری مثل گلوکونئوژنز نیز شرکت کند.
اثر کورتیزول بر متابولیسم چربیها
- تجزیهی چربیها یا به عبارتی فراخوانی اسیدهای چرب از بافت چربی. این امر باعث میشود غلظت اسیدهای چرب آزاد خون افزایش پیدا کند.
- افزایش سوخت و ساز (اکسیداسیون) اسیدهای چرب در سلول.
اثرات بیوشیمیایی کورتیزول باعث تجزیهی پروتئینهای محیطی شده (پروتئینهای انقباضی جزء آخرین پروتئینها است) و از این طریق اسیدهای آمینه خون را زیاد میکند. مصرف گلوکز را کاهش میدهد (یک اثر ضدانسولینی دارد) و باعث افزایش گلوکز خون میشود و گلوکونئوژنز و ذخیرهی گلیکوژن را نیز زیاد میکند. همچنین باعث تجزیهی چربیها در بافت چربی شده و اسیدهای چرب آزاد خون را هم افزایش میدهد.
پس میتوان گفت کورتیزول هم قند خون را زیاد میکند و هم باعث فراخوانی اسیدهای آمینه و اسیدهای چرب به داخل خون میشود (هر سه نوع مادهی غذایی را در خون زیاد میکند).
عملکرد کورتیزول برای بدن ضروری و حیاتی است ولی حاد نیست. یعنی در شرایط استرسهای منقطعِ زندگی (چه روانی و چه فیزیکی)، غلظت گلوکوکورتیکوئیدها (غلظت کورتیزول) در خون بالا میرود. کورتیزول یکی از هورمونهایی است که استرس، نقش مهمی در افزایش غلظت آن دارد. یکی از کارهایی که کورتیزول انجام میدهد، فراهم کردن منابع غذایی مورد نیاز برای بافت آسیبدیده از طریق فراخوانی اسیدهای آمینه، گلوکز و اسیدهای چرب است. در واقع کورتیزول، بدن را در برابر عوامل و اثرات انهدامیِ استرسهای منقطعِ زندگی مقاوم میکند. یعنی اگر غدهی آدرنال شخصی برداشته شده (به شخص مینرالوکورتیکوئیدها داده شود یا به هر نحوی میزان مینرالوکورتیکوئیدها تصحیح شود) و این شخص دچار استرس گردد مسلماً گلوکوکورتیکوئید در خون افزایش نیافته و بدن نمیتواند مقابلهی چندانی با این موقعیت داشته باشد و برای چنین مواردی وجود کورتیزول ضروری است.
دقت شود که تأکید کردیم استرسهای منقطع. زیرا خود کورتیزول اگر در طولانی مدت (استرس مداوم) بالا باشد سیستم ایمنی را سرکوب میکند (یکی دیگر از عملکردهای کورتیزول است) و این امر باعث مستعد شدن شخص برای ابتلا به انواع بیماریها میشود. پس کورتیزول در استرسهای منقطع مفید است ولی اگر استرس دائم شد و به طور مداوم غلظت کورتیزول بالا رفت، مضر و پاتولوژیک است.
گفتیم کورتیزول خاصیت ضدانسولینی دارد. یعنی اجازه نمیدهد گلوکز وارد سلولها شود. لذا عدم ورود گلوکز به داخل بافت چربی، عاملی است برای تجزیهی چربیهای موجود در بافت چربی مثل تریگلیسرید که شروع به تجزیه شدن میکند و اسیدهای چرب آزاد خون را افزایش میدهد.
اثرات ضدالتهابی هورمون کورتیزول در غلظتهای بالا
از دیگر اعمال کورتیزول، اثرات ضدالتهابی است. وقتی التهاب ایجاد نشده باشد، کورتیزول مانع از پیدایش التهاب میشود که از مکانیسمهای آن تثبیت غشای لیزوزومها است و اجازه نمیدهد موادی که آغازگر واکنشهای التهابی هستند، آزاد شوند. اما وقتی التهاب ایجاد شده باشد سریعاً میتواند آن را از بین ببرد.
وقتی التهاب ایجاد شود، کورتیزول از دو مسیر زیر آن را کاهش میدهد:
کاهش التهاب توسط کورتیزول در مرحله پاسخ التهابی
از بافت آسیبدیده یک سری موادی آزاد میشود (از جمله پروستونوئیدها مثل پروستاگلاندینها و ترومبوکسانها) که در نتیجهی تغییر آراشیدونیک اسید ایجاد میشوند. در شکل، مستطیلهای هاشوردار نشان میدهند که کورتیزول تأثیر مهاری اعمال میکند و اجازه نمیدهد آراشیدونیک اسید به پروستونوئیدها تبدیل شود.
پروستنوئیدها شامل ترومبوکسانها و پروستاگلاندینها (که دستهی چهارم هورمونها محسوب میشوند)، باعث گشادی عروق میشوند. وقتی این پروستاگلاندینها تولید نشوند (مهار شوند)، از گشادی عروق ممانعت میشود. همچنین تولید NO (نیتریک اکساید) و یک سری فاکتورها نیز مهار میشود که وقتی آزاد میشوند، باعث نفوذپذیری عروق میگردند.
لوکوترینها که از آراشیدونیک اسید و تحت تأثیر آنزیم لیپواکسیژناز مشتق میشوند، باعث تحریک نوتروفیلها میگردند. کورتیزول اجازه نمیدهد که این لوکوترینها اثر تحریکی خود را اعمال کنند. همچنین کورتیزول تولید آراشیدونیک اسید را نیز مهار میکند.
کاهش التهاب توسط کورتیزول در مرحله پاسخ ایمنی
گلبولهای سفید به محل آسیب فراخوان میشوند. یک سایتوکینی که ماکروفاژها در مواجهه با آنتیژن، سنتز و ترشح میکنند، اینترلوکین-۱ است. اینترلوکین-۱ میتواند روی سیستم عصبی اثر گذاشته و باعث افزایش درجه حرارت بدن و تب شود. کورتیزول اجازه نمیدهد که ماکروفاژ، اینترلوکین-۱ را سنتز و ترشح کند و در نتیجه اجازه نمیدهد که درجهی حرارت بدن افزایش یابد.
سلولهای T میتوانند تحت تأثیر اینترلوکین-۱ قرار گرفته و اینترلوکین-۲، اینترلوکین-۶ و TNFα را ترشح کنند. کورتیزول تولید اینترلوکین-۲ و ۶ توسط سلولهای لنفوسیت T را مهار میکند و همچنین اجازه نمیدهد تعداد سلولهای T زیاد شود.
همچنین کورتیزول از طریق اثر روی لنفوسیتهای B اجازه نمیدهد که آنتیبادی ترشح شود و ایمنی اکتسابی و سلولی را سرکوب میکند.
از کورتیزول برای تضعیف سیستم ایمنی افرادی که عضو پیوندی دریافت میکنند، استفاده میشود. مثلاً فردی که یک کلیهی پیوندی دریافت میکند تا مدتها باید کورتون دریافت کند. چون سیستم ایمنی را تضعیف کرده و اجازه نمیدهد که پیوند پس زده شود. البته فرد باید مقدار کمی کورتیزول دریافت کند چون اگر به مقدار زیاد مصرف شود، میتواند سیستم ایمنی را تضعیف کند سبب شود که شخص با یک عفونت تنفسی از بین برود. در واقع افرادی که کورتون دریافت میکنند باید خیلی مراقب بدن خود باشند.
دیگر اثرات کورتیزول
قبلاً گفته شد که کورتیزول اولا اجازه نمیدهد که سیستم التهابی بیش از اندازه قوی شود. به ویژه اگر به صورت یک دارو به کار ببریم، سیستم التهابی که بیش از اندازه فعال شده و میتواند برای شخص مضر باشد را بلاک میکند (پاسخ التهابی) و دوما سیستم ایمنی را سرکوب میکند (پاسخ ایمنی).
کورتیزول پروتئینهای محیطی را کاهش میدهد و بافت پیوندی را کم میکند. کورتیزول در صورت زیاد بودن، تکثیر فیبروبلاستها و تشکیل کلاژن را مهار میکند. در حالت طبیعی (فیزیولوژیک)، میزان تمام موارد در حالت تعادل است اما در غلظت بالای کورتیزول، پوست شروع به نازک شدن میکند و خیلی آسانتر آسیب میبیند و حتی بافت پیوندی که از مویرگها محافظت میکند نیز آسیب میبیند و در نتیجه مویرگها آسیبدیده و خونریزی صورت میگیرد.
تأثیر کورتیزول روی استخوان خیلی مهم است. کورتیزول از جمله هورمونهایی است که تولید استخوان را کاهش میدهد اما تجزیهی استخوان را زیاد میکند. توجه شود که این امر، فیزیولوژیک است ولی اگر کورتون زیاد به بدن شخص تزریق شود استئوپروز در شخص دیده میشود. یعنی استخوانها شروع به تجزیه شدن میکنند و تولید استخوان مهار میشود.
همچنین اثر کورتیزول بر روی یون کلسیم به این صورت است که میزان جذب کلسیم دستگاه گوارش را کاهش داده و بازجذب کلسیم از طریق توبول کلیه را نیز کاهش میدهد. غلظت کلسیم که افت میکند، پاراتورمون (PTH) افزایش پیدا میکند و این یک تأثیر غیرمستقیم است. کاری که PTH انجام میدهد افزایش میزان کلسیم از طریق تجزیهی استخوانها (bone resorption) است و یکی از مکانیسمهای PTH است. علاوه بر آن کورتیزول سلولهایی که تشکیلدهندهی استخوان هستند (استئوبلاست) را مهار میکند.
وجود کورتیزول در حالت طبیعی باعث میشود که راندمان انقباضها خوب باشد و عضلات به خوبی کار خود را انجام دهند. اما اگر کورتیزول بیش از اندازه ترشح شود میتواند تودهی عضلانی را کاهش دهد.
کورتیزول روی سیستم عصبی اثر تحریکی دارد و میزان هوشیاری را افزایش میدهد. به همین دلیل در حالت استرس میزان هوشیاری شخص افزایش مییابد.
کورتیزول میزان فیلتراسیون گلومرولی (GFI) را افزایش میدهد. پس دفع ادراری آب را نیز افزایش میدهد. همچنین کورتیزول ترشح و عملکرد ADH را نیز کاهش میدهد و دفع ادراری آب را زیاد میکند. در واقع کورتیزول آنتاگونیست ADH است.
کورتیزول همچنین به بلوغ جنین نیز کمک میکند.
اثر اجازهدهنده کورتیزول
برای اینکه بعضی از هورمونها بتوانند کار خود را انجام دهند باید کورتیزول وجود داشته باشد. به این حالت اثر اجازهدهنده (permissive) کورتیزول گفته میشود. مثلاً اگر کورتیزول نباشد کاتکول آمینها نمیتوانند فعالیت خود را به خوبی انجام دهند.
کاتکول آمینها برای اینکه بتوانند تجزیهی چربیها را انجام دهند (چون باعث افزایش اسیدهای چرب آزاد خون میشوند)، باید حتماً کورتیزول موجود باشد.
کاتکول آمینها برای افزایش فشار خون و افزایش انقباض عروق خونی به وجود کورتیکواستروئیدها نیاز دارند.
برای اینکه کاتکول آمینها بتوانند اتساع برونشی ایجاد کنند (کاتکولآمینها باعث گشاد شدن برونشهای سیستم تنفسی و استیلکولین باعث تنگ شدن آنها میشوند) باید کورتیزول وجود داشته باشد.
گفته شد کورتیزول مقداری خاصیت مینرالوکورتیکوئیدی دارد و در حالت عادی تمایل آن به گیرندههای مینرالوکورتیکوئیدی خیلی زیاد است ولی چندان اثرات مینرالوکورتیکوئیدی نشان نمیدهد. علت این است که وقتی کورتیزول وارد سلولهای اپیتلیوم توبول کلیه میشود، تحت تأثیر آنزیم ۱۱بتا هیدروکسی دهیدروژناز نوع۲ (۱۱β-HSD2) قرار میگیرد. کاری که این آنزیم انجام میدهد این است کورتیزول را به کورتیزون (یک کورتیکواستروئید) تبدیل و غیرفعال میکند. کورتیزون دیگر نمیتواند به گیرندههای مینرالوکورتیکوئید متصل شود.
تنظیم غلظت کورتیزول
همان طور که میدانیم هورمون فعالِ کورتیزول همان شکل آزاد کورتیزول است که غلظت آن μg/dL 5/0 است.
کورتیزول میتواند از طریق فیدبک منفی روی غدهی هیپوفیز قدامی اثر بگذارد و ترشحات کورتیزول را کاهش دهد. یعنی میزان ACTH کاهش پیدا کند و این امر باعث کاهش مقدار ترشح کورتیزول شود. کورتیزول عمدتاً تحت تأثیر ACTH است و فاکتورهای شیمیایی در خون (مثل غلظت سدیم و پتاسیم) چندان روی کورتیزول تأثیرگذار نیست. در حالی که در مورد آلدوسترون گفته شد که ACTH بیشتر نقش اجازهدهنده دارد.
قسمت عمدهی کورتیزول (حدوداً بیش از ۹۰%) به پروتئینهای پلاسما باند میشود که در مورد آلدوسترون درصد کمتری است. نیمه عمر کورتیزول حدود ۶۰ تا ۹۰ دقیقه است و نیمه عمر آلدوسترون (حدوداً ۲۰ دقیقه) است.
همان طور که در شکل میبینیم، خطوط منقطع نشاندهنده فیدبک منفی کورتیزول بر روی هیپوفیز قدامی و هیپوتالاموس است. فاکتوری که باعث آزاد شدن ACTH میشود، فاکتور CRH (هورمون آزادکنندهی کورتیکوتروپین) است که از هیپوتالاموس آزاد شده و وارد خون ورید باب میشود و به هیپوفیز قدامی میرسد و ترشح ACTH را تحریک میکند. ACTH وارد خون شده و به قسمت قشری غده آدرنال به ویژه ناحیهی فاسیکولاتا و رتیکولاریس تأثیر میگذارد و باعث ترشح کورتیزول میشود.
از جمله فاکتورهایی که باعث افزایش سنتز و ترشح کورتیزول میشود، استرس است. استرس چه به صورت فیزیکی و چه روانی یک عامل مهم است که میتواند باعث افزایش ترشح کورتیزول گردد. استرس اثر تحریکی دارد و فیدبک منفی اثر مهارکنندگی دارد. اما استرس میتواند بر فیدبک منفی غلبه کند. لذا در هنگام استرس، علیرغم وجود فیدبک منفی، ترشح کورتیزول ادامه پیدا می کند.
دیگر استروئید ها
قبلاً اشاره شده که ۳۰ استروئید وجود دارد که تقریباً ترکیبات گلوکوکورتیکوئیدی و مینرالوکورتیکوئیدی بودند و موارد اصلی آن شامل کورتیزول و آلدوسترون است. اگر خاصیت گلوکوکورتیکوئیدیِ کورتیزول را معادل یک در نظر بگیریم، ترکیبی به نام کورتیکواسترون وجود دارد که خاصیت گلوکوکورتیکوئیدی ۳/۰ دارد. آلدوسترون مقداری خاصیت گلوکوکورتیکوئیدی دارد ولی در مقایسه با کورتیزول ۳/۰ است. دئوکسی کورتیکواسترون نیز دارای خاصیت گلوکوکورتیکوئیدی ۲/۰ است.
اگر خاصیت مینرالوکورتیکوئیدی کورتیزول را یک در نظر بگیریم، ترکیب کورتیکواسترون دارای خاصیت مینرالوکورتیکوئیدی ۱۵ است. آلدوسترون هم که مینرالوکورتیکوئید اصلی است، ۳۰۰۰ مرتبه بیشتر از کورتیزول دارای خاصیت مینرالوکورتیکوئید است. دئوکسی کورتیکواسترون هم حدوداً ۱۰۰ برابر کورتیزول خاصیت مینرالوکورتیکوئیدی دارد.پس ترکیبات دیگری به صورت طبیعی وجود دارند که خاصیت گلوکوکورتیکوئیدی و مینرالوکورتیکوئیدی داشته باشند ولی ما در این مبحث صرفاً به کورتیزول و آلدوسترون پرداختیم.
بعضی از کورتیکواستروئیدها به صورت مصنوعی سنتز شدهاند. از جمله دگزامتازون که ۲۵ برابر کورتیزول خاصیت گلوکوکورتیکوئیدی دارد (در گایتون ۳۰ برابر ذکر شده است) و خاصیت مینرالوکورتیکوئیدی آن صفر است.
عوامل مؤثر بر ترشح گلوکوکورتیکوئیدها
عمل جراحی، اضطراب، آسیب فیزیکی و خونریزی
مصرف زیاد پتاسیم، مصرف کم سدیم، انقباض ورید اجوف تحتانی، ایستادن و هایپرآلدوسترونیسم ثانویه که در برخی موارد نارسایی قلبی، سیروز و نفروز اتفاق میافتد
گلوکوکورتیکوئیدها و مقداری هورمونهای جنسی (عمدتاً آندروژنها با فعالیت متوسط مثل دهیدرو اپیآندروسترون و آندروستندیون) از دو ناحیهی فاسیکولاتا و رتیکولاریس ترشح میشوند.
دهیدرو اپیآندروسترون از سن ۶ سالگی در پلاسما ظاهر میشود که آغاز تولید هورمونهای آندروژن غدهی آدرنال (آغاز آدرنارک) است و در ایجاد موهای ناحیهی زیر بغل و ناحیهی شرمگاهی در هر دو جنس نقش دارد. با افزایش سن، دهیدرو اپیآندروسترون افزایش مییابد و حداکثر مقدار آن در هنگام بلوغ و تا سن ۲۰ الی ۳۰ سالگی است و بعد شروع به کاهش میکند. بعضی معتقد بودند که این هورمون، هورمون جوانی هم است اما بعد از تجویز آن متوجه شدند که چندان تأثیری ندارد. دهیدرو اپیآندروسترون از دسته هورمونهایی است که نحوهی ترشح و عملکرد آن چندان مشخص نیست. البته هورمون محرک آندروژن از غدهی هیپوفیز قدامی ترشح شده و میتواند بر سنتز و ترشح این هورمونها اثر بگذارد ولی چندان مشخص نیست. ACTH نیز میتواند سنتز و ترشح آندروژنها را افزایش دهد. دهیدرو اپیآندرسترون در بافتهای محیطی میتواند تبدیل به تستوسترون (آندروژن فعالتر) شود.
کورتیزول هورمونی است که تحت تأثیر ریتمهای شبانهروزی خواب و بیداری قرار میگیرد. در نمودار شکل زیر محور افقی زمان بر حسب ساعات شبانهروز است. حداکثر غلظت کورتیزول در صبح زود و حداقل مقدار آن در نیمه شب است. پس اگر بخواهیم غلظت کورتیزول را اندازهگیری کنیم، زمان اندازهگیری غلظت کورتیزول را هم باید در نظر بگیریم.
اثر کورتیزول و رنگ پوست
در شکل زیر، ردیف بالایی مولکول پرواٌپیو ملانوکورتین (POMC) را نشان میدهد که در واقع یک پرهپروهورمون (شکل ابتدایی هورمون) است و هم در سلولهای هیپوفیز قدامی و هم هیپوتالاموس و هم پوست وجود دارد. این مولکول تحت تأثیر تغییرات در شبکهی اندوپلاسمی و دستگاه گلژی قرار میگیرد و فرم نهایی هورمون را ایجاد میکند. دقت کنید که تحت تأثیر آنزیمهای مختلف و در بافتهای متفاوت میتواند قرار گیرد و ترکیبات متعددی ایجاد کند.
ردیف میانی شکل، قطعاتی به نام آدرنوکورتیکوتروپین، پروتئین N-ترمینال و β-لیپوتروپین (فعالیت آن چندان مشخص نیست) را نشان میدهد که توسط آنزیم پروهورمون کارنورتاز ۱ (PC1) در هیپوفیز قدامی ایجاد شدهاند.
پرواٌپیو ملانوکورتین (POMC) توسط آنزیم پروهورمون کارنورتاز ۲ (PC2) در هیپوتالاموس و هیپوفیز میانی به قطعات بیشتری شکسته میشود. همان طور که در ردیف پایینی شکل ۲۵-۴ مشخص است، ACTH و β-لیپوتروپین به قطعات کوچکتری شکسته شدهاند و یک سری هورمونهای محرک ملانوسیتی از نوع β، α و γ را ایجاد کردهاند. کار این هورمونهای محرک ملانوسیتی تحریک سلولهای ملانوسیت پوست برای سنتز ملانین و تیره شدن پوست است که به ویژه در دوزیستان که دارای هیپوفیز میانی خیلی بزرگتری هستند خیلی مهم است و میتواند باعث تغییر رنگ پوست شود. ولی در انسان عمدتاً در هیپوفیز قدامی ACTH سنتز شده که ACTH در داخل خود مولکول هورمون محرک ملانوسیتی نوع α (α-MSH) را دارد. یعنی اگر غلظت ACTH زیاد باشد، میتواند گیرندههای هورمون محرک ملانوسیت را تحریک کند و باعث تیرهتر شدن پوست شود ولی در خیلی از دوزیستان، این دو هورمون جداگانه هستند.
سلام دکتر
من از وقتی تریاک را کم کردم میزان کورتیزول خونم به شدت در نسان است
راهی داره؟
ممنونم اگر راهنمایی کنید
بالا بودن کورتیزول میتونه بر سلولهای خونساز استخوان هم اثر بکذاره و باعث کم خونی و پایین آمدن فاکتورهای خونی بشه و باعث کم خونی . پایین بودن پلاکت بشه
بله، در صورتی که در مدت طولانی کورتیزول بالا باشد این امکان وجود دارد
با تشکر از زحمات شما جناب دکتر
موفق باشید
با سلام و تشکر بابت اطلاعات ارزنده تان از شما پزشکان عزیز کشورم عاجزانه خواهش میکنم یه راهکار ( دارویی و غیر آن) کشف کنید که این ماده لازم و گاهی مخرب قابل کنترل باشد. گرفتار شدیم از دستش تموم پوست صورتمون داغون شده پراز لک ملاسما😔 با هیچ درمانی هم به صورت کامل و پایدار از بین نمی رود 😔تو جوونی پیر شدیم😔