درمان لوپوس – بررسی دارو های مختلف و روش های درمانی لوپوس

درمان لوپوس موضوعی است که امروزه بسیاری از موسسه های تحقیقاتی در دنیا به آن میپردازند و روز به روز دستاورد های موثری حاصل میشود. در واقع درمانی برای SLE وجود ندارد، و پسرفت های کامل پایدار نادرند. بنابراین، پزشک باید جهت بهبود حملات حـاد شعله وری بیماری و سپس اتخاذ استراتژی های نگهدارنده که نشانه ها را در حدی قابل پذیرش سرکوب و از آسیب اندام ها پیشگیری میکنند، برنامه ریزی کند. معمولاً بیماران دچار برخی از اثرات نامطلوب داروهـا خـواهـنـد شـد. گزینه های درمانی به موارد زیر بستگی دارند:

• این که آیا تظاهرات بیماری تهدید کننده زندگی هستند یا توان ایجاد آسیب در اندام ها را دارند یا خیر، که درمان های شدید و خشن را توجیه میکند
• این که تظاهرات بیماری بالقوه بـرگشت پذیر هستند یا خیر
• تـعیین بهترین رویکردها بـرای پیشگیری از عوارض بیماری و درمان های آن.

در این مطلب به بررسی درمان لوپوس در دو حالت تهدید کننده زندگی و غیر تهدید کننده میپردازیم. همچنین بیماری لوپوس و علائم لوپوس را به طور جداگانه در دو مطلب کاملا بررسی کرده ایم که میتوانید مطالعه کنید.

درمان لوپوس محافظه کـارانـه در حالتی که بیماری تهدید کننده زندگی نیست

در میان بیماران دارای خستگی، درد و اتـوآنتی بادیهای SLE ، ولی بدون درگیری اندام های اصلی، درمان لوپوس می تواند به سرکوب نشانه ها معطوف گردد. داروهای ضددرد و ضدمالاریا سنگ بنای درمان هستند.

ضد درد ها

NSAID ها داروهای ضـددرد / ضدالتهایی سودمندی هستند (بویژه برای آرتریت / دردهای مفصلی). با این حال، دو موضوع مهم هم اکنون دلالت بر آن دارند که استفاده از NSAID ها در درمان لوپوس باید با احتیاط صورت گیرد. نخست آنکه بیماران مبتلا به SLE در مقایسه بـا جـمعیت عمومی در معرض خطر بیشتری بـرای مننژیت آسپتیک ناشی از NSAID، افزایش ترانس آمینازهای سـرم، افـزایش فشارخون، و اختلال کارکرد کلیوی قرار دارند. دوم آن که تمام NSAIDها، به ویژه مهارگرهای اختصاصی سیکلواکسیژناز -۲، می توانند خطر سکته قلبی را افزایش دهند.

استامینوفن برای مهار درد می تواند راهبردی مناسب باشد، اما در برخی از بیماران NSAIDهـا مـؤثرتر هستند. خطرات نسبی NSAID هـا در مـقایسه بـا دوز پایین گلوکوکورتیکوئید مشخص نشده اند.

داروهای ضد مالاریا در درمان لوپوس

داروهای ضد مالاریا (هیدروکسی کلروکین، کلروکین، و کیناکرین) اغلب درماتیت، آرتریت و خستگی را کاهش می دهند؛ یک مطالعه تصادفی آینده نگر کنترل شده با دارونما در درمان لوپوس نشان داده است که قطع هیدروکسی کلروکین تعداد حملات شعله وری بیماری را افزایش می دهد؛ این دارو همچنین پیشرفت آسیب بافتی (شامل آسيب کلیوی) با گذشت زمان را کم میکند.

به دلیل سمیت شبکیه ای بالقوه، بیماران در حال دریافت داروهای ضدمالاریا باید دست کم هر سال مـورد معاینه چشم پزشکی قرار گیرند. یک مطالعه آینده نگر کنترل شده با دارونما دلالت بر آن دارد که تجویز دهیدرواپی آندروسترون می توانـد فـعالیت بیماری را کاهش دهد. اگر با وجود این اقدامات محافظه کارانه کیفیت زندگی به اندازه کافی مطلوب نباشد، ممکن است درمان با دوزهای پایین گلوکوکورتیکوئیدهای سیستمیک مـورد نیاز باشد.

درمان های دیگر

پزشک می نوانـد هـم چنین درمان لوپوس با blimumab (ضـد – BLys) را در ایـن بـیماران مـدنظر قـرار دهـد، هـرچـند کارآزمایی های بالینی منتشر شده دلالت بر وجـود بیمارانی داشته اند که به درمان های حمایتی پاسخ نداده اند. درماتیت لوپوسی باید با پمادهای ضد آفتاب، داروهای ضـد مـالاریا، و/یا تاکرولیموس و، اگر شدید باشد یا به درمان پاسخ ندهد، با گـلوکوکورتیکوئیدهای سیستمیک بـا یـا بـدون mycophenolate mofetil درمان شود.

درمان لوپوس در حالتی که بیماری تهدید کننده زندگی است

در حالتی که لوپوس تهدید کننده زندگی یا یک ارگان است، اساس درمان بر داروهای سیتوتوکسیک و گلوکوکورتیکوئید استوار است. ابتدا شیوه درمان لوپوس با گلوکوکورتیکوئید را بررسی میکنیم سپس به داروهای سیتوتوکسیک میپردازیم و در پایان هم سایر دارو ها را مورد بررسی قرار میدهیم.

گلوکوکورتیکوئید ها

اخیرا از سوی کالج روماتولوژی آمریکا و اتحاديه صـد رومـاتیسم اروپا دستورالعمل هایی برای درمان نفریت لوپوسی منتشر شـده انـد. سنگ بنای درمـان لوپوس بـرای هـر تـظاهر التهابی تهدیدکننده زندگی با تهدیدکننده انـدام در SLE گلوکوکورتیکوئید سیستمیک (۰/۵-۱mg/ kg در روز از طریق خوراکی یا ۱۰۰۰-۵۰۰ متیل پردنیزولون سدیم سوکسینات از طریق درون وریـدی روزانه برای ۳ روز و سپس ۰/۵-۱mg/ kg پردنیزون روزانه یا مـعادل آن) است.

شـواهـد مـبتنی بر آن که درمان لوپوس با گلوکوکورتیکوئید نجات بخش زندگی است از مطالعات گذشته نگر مربوط به دوران پیش از دیالیز برمی آیند؛ میزان بقا در افراد مبتلا بـه DPGN کـه بـا دوز بـالای گلوکوکورتیکوئیدهای روزانه (۴۰-۶۰mg پردنیزون روزانه برای ۶-۴ ماه) تحت درمان قرار گرفته اند، در مقایسه با دوزهای پایین تر بسیار بهتر است.

هم اکنون دوزهـای بـالا برای دوره های بسیار کوتاه تری توصیه می شوند؛ تجارب اخیر مداخلات درمانی برای SLE شدید، ۶-۴ هفته درمان با ۰/۵-۱mg/ kg پردنیزون روزانـه یـا معادل آن را بـه کـار میگیرند. پس از آن، دوزهای مربوطه با بیشترین سرعتی که وضعیت بالینی اجازه می دهد پایین آورده میشوند (معمولا تا حد یک دوز نگهدارنده که از ۵ تا ۱۰ میلیگرم پردنیزون یا معادل آن در روز متغیر است).

بیشتر بیماران با سابقه یک دوره لوپوس شـدیـد بـرای سالیان متمادی نیازمند درمـان نگهدارنده با دوز پایین گلوکوکورتیکوئیدها هستند، که جهت پیشگیری از یا درمان حملات شعله وری بیماری می توانـد افزایش داده شود. تلاش مکرر جهت کاهش تدریجی میزان مورد نیاز گلوکوکورتیکوئید در درمان لوپوس توصیه می شود، زیرا عـملا هـمه افـراد بـه اثـرات نامطلوب خطیر دچار می شوند. مطالعات بالینی با کیفیت بالا در زمینه آغاز درمان برای SLE شدید و فعال با پالس درون وریدی دوز بالای گلوکوکورتیکوئید در دسترس نیستند.

داروهای سیتوتوکسیک و سرکوبگر ایمنی در درمان لوپوس وخیم

داروهـای سیتوتوکسیک/سـرکوبگر ایمنی در کنار گلوکوکورتیکوئیدها برای درمان لوپوس وخیم توصیه میشوند. تقريباً كـليه مطالعات آینده نگر کنترل شده در SLE که داروهـای سیتوتوکسیک را در بر می گیرند، هـمراه با گلوکوکورتیکوئیدها در بیماران مبتلا به نفریت لوپوسی به انجام رسیده اند. بنابراین، توصیه های زیر در درمان نفریت به کار می روند. سیکلوفسفامید (یک داروی آلكـیله کـننده) یا mycophenolate mofetil (یک مـهارگر مـنوفسفات اینوزین و بنابراین ساخت پورین که نسبتاً مختص لنفوسیت است)، گزینه ای قابل پذیرش برای القای بهبود در بیماران به شـدت بـدحال است؛ آزاتیوپرین (یک آنالوگ پـورین و آنتی متابولیت مختص چرخه ) می تواند مفید باشد ولی تأثیر آن بر پاسخ آهسته تر بوده و با شعله وری بیشتری مرتبط است.

در بیمارانی که بیوپسی کلیه در آنان نشانگر بیماری ISN درجه III یا IV است، درمان لوپوس زودرس با آمیزه ای از گلوکوکورتیکوئید و سیکلوفسفامید پیشروی به سوی ESRD و مـرگ را کـنـد می کند. بررسی های کوتاه مدت تر دربـاره گلوکوکورتیکوئیدها به اضافه mycophenolate_mofetil (کارآزمایی های تصادفی آینده نگر به مدت ۶ ماه با پیگیری ۳۶ ماهه) نشانگر آنند که این رژیم در ایجاد بهبودی شبیه سیکلوفسفامید است.

مقایسه

تأثیرات نـژاد مقایسه این داروها را در درمان لوپوس دشوار و بغرنج میکنند، زیرا درصد بالاتری از آمریکایی های آفریقایی تبار (و سایر نژادهای غیرآسیایی، غیرسفیدپوست) به میکوفنولات در مقایسه با سیکلوفسفامید پاسخ می دهند، در حالی که همین درصد از سفیدپوستان و آسیایی ها به هر یک از دو دارو پاسخ می دهند. چنانچه مسمومیت را در نظر بگیریم، اسهال با میکوفنولات شایعتر است، در حالی که آمنوره، لکوپنی و تهوع با سیکلوفسفامید شایعترند.

نکته مهم آن است که نرخ عفونت های شدید و مرگ با هر یک از این دارو در مـتاآنالیزها یکسـان است. دو رژیـم مـتفاوت سيکلوفسفامید درون وريــدى وجـود دارد. در بیماران سفیدپوست از ریشه شمال اروپا، دوزهای کم سیکلوفسفامید ۵۰۰mg هر ۲ هفته برای ۶ دوز کلی و به دنبال آن درمان نگهدارنده با آزاتیوپرین یا میکوفنولات) بـه انـدازه دوزهای استاندارد بالاتر مؤثر بوده اند و سمیت کمتری دارند.

پیگیری ۱۰ ساله تفاوتی را در میان گروههای دوز بالا و دوز کـم مشاهده نکرده است (نرخ مرگ یا بروز ESRD در بیماران هر گروه ۹ تا ۲۰٪ است). بیشتر بیماران اروپایی سفیدپوست بودند، و مشخص نیست که این اطلاعات بـرای بیماران آمریکایی قابل تعمیم هستند یا خیر. سیکلوفسفامید با دوز بالا (۵۰۰ تا ۱۰۰۰ mg /m2 از سطح بدن ماهیانه به صورت درون وریدی برای ۶ ماه، و سپس آزاتیوپرین یا میکوفنولات به صورت نگهدارنده) رویکردی قابل قبول در بیماران مبتلا به نفریت شدید است (برای مثال، هلال های سلولی متعدد و / یا نکروز فیبرینوئید در بیوپسی کلیوی، یا گلومرولونفریت به سرعت پیشرونده).

ملاحضات خاص دارو های سیتوتوکسیک

بـرای درمـان نـگـه دارنـده، میکوفنولات و آزاتیوپرین احتمالاً از کارآیی و سمیت مشابهی برخوردارند، و هر دوی آنها از سیکلوفسفامید خطر کمتری دارند. در یک مطالعه که اخیرا در چند مرکز به انجام رسیده است، میکوفنولات در حفظ عملکرد کلیوی و طول عمر (بقا) در بیمارانی که به درمان القایی با سیکلوفسفامید یا میکوفنولات پاسخ داده اند، بر آزاتیوپرین برتری داشت. میزان بـروز نارسایی تخمدان (یک عارضه شایع درمان با دوز بالای سیکلوفسفامید که احتمالاً در دوز پایین آن دیده نمی شود) را می توان از طریق درمان با یک آگونیست هورمون آزادکننده گنادوتروپین (مثلاً، ۳/۷۵ میلی گرم لوپـرولید IM ) پیش از هـر دوز ماهانه سیکلوفسفامید، کاهش داد.

سیکلوفسفامید و آزاتیوپرین هر دو بالقوه تـراتـوژن هستند؛ دست کم ۳ ماه پیش از اقدام به بارداری هر یک از این داروها باید قطع شوند. اگر لازم باشد بـرای کنترل SLE فعال در بیماران باردار می توان از آزاتیوپرین استفاده کرد. اگـر قـرار است آزاتیوپرین برای درمان القایی یا نگهدارنده به کار رود، بیماران را می توان از پیش از نظر کمبود هموزیگوت آنزیم TMPT (که برای متابولیزه کردن فرآورده ۶ ـ مرکاپتوپورین آزاتیوپرین مورد نیاز است) مورد بررسی و غربالگری قرار داد، زیرا مبتلایان به این اختلال در معرض خطر بیشتری از نظر سرکوب مغز استخوان قرار دارند. در تقریباً ۸۰٪ مبتلایان به نفریت لوپوسی که در حال دریافت سیکلوفسفامید یا میکوفنولات هستند، پس از ۲-۱ سال پیگیری بهبود مطلوبی پدید می آید. با ایـن حـال، در دست کم ٪ ۵۰ این افراد در عرض ۵ سال بعد شعله وری نفریت روی می دهد، و درمان مجدد مورد نیاز است؛ این افراد بیشتر احتمال دارد که به سمت ESRD پیش بروند.

سایر دارو های سیتوتوکسیک

نتایج طولانی مدت نفریت لوپوسی در اکثر مداخلات درمان لوپوس در سفیدپوستان بهتر از سیاه پوستان است. متوترکسات (یک آنتاگونیست اسید فولینیک) می تواند در درمان آرتریت و درماتیت (ولی احتمالا نه در نفریت یا سایر اختلالات تهدیدگر زنـدگی) نقش داشـته بـاشد. مطالعات کنترل شده کوچک (در آسـیا) دربـاره لفـلونومید (یک آنتاگونیست پیریمیدین نسبتاً مختص لنفوسیت، کـه بـرای استفاده در آرتریت روماتوئید مجوز دریافت کرده است) نشان داده اند که این دارو می تواند فعالیت بیماری را در برخی از بیماران مبتلا به SLE سرکوب کند.

سیکلوسپورین و تاکرولیموس (که تولید ۲-IL و کـارکردهای لنفوسیت T را مهار می کنند)، در کارآزمایی های آینده نگر کنترل شده در درمان لوپوس در ایالات متحده مورد مطالعه قرار نگرفته اند، ولی مطالعات متعددی در آسیا نشان داده اند که این داروها در نفریت لوپوسی مؤثر هستند. از آنجا که این داروها از سمیت بالقوه کلیوی برخوردارنـد ولی تأثیر سمی آنها بر مغز استخوان اندک است، در بیماران مبتلا به سیتوپنی های مقاوم به استروئید در SLE یا در بیماران مـقاوم بـه اسـتروئید کـه بـر اثـر داروهای سیتوتوکسیک استاندارد به سرکوب مغز استخوان مبتلا شده اند، از آنها فقط برای یک دوره چندماهه استفاده میکند. استفاده  از فرآورده های بیولوژیک که در SLE فعال عليه سلول های B عمل میکنند، تحت بررسی شدید قـرار دارد.

دارو های بیولوژیک

استفاده از rituximab) anti-CD20)، به ویژه در آن دسته از مبتلایان به SLE که به درمان های ترکیبی استانداردتـر مورد اشاره در بالا مقاومند، مورد اختلاف نظر است. مطالعات باز مختلفی تأثیر این دارو را در اکثر این بیماران نشان داده اند (برای هم نفریت و هم لوپوس خارج کلیوی). با این حال، مطالعات تصادفی آینده نگر کنترل شده با دارونـما كـه اخـيراً انجام شده اند (یکی برای SLE کلیوی و دیگری برای SLE غیرکلیوی)، تفاوتی میان anti – CD20 و دارونما هنگامی که به درمان های ترکیبی استاندارد افزوده میشوند، نشان ندادند. برعکس، مطالعات اخیر درباره درمان استاندارد به اضافه belimumab، نشان دادند که این دارو موجب بهبود در ۵۱٪ بیماران مبتلا به SLE در مقابل ۳۶٪ بیمارانی می شود که از دارونما استفاده کرده اند.

FDA در ایالات متحده belimumab را بـرای درمان SLE سرم – مثبت۲ که به درمان  های استاندارد پاسخ نمی دهد تأیید کرده است؛ این دارو در نفریت فعال یا لوپوس دستگاه عصبی مرکزی مـورد بررسی قرار نگرفته است. آنالیزهای استدلالی نشان داده اند که بیماران مبتلا به SLE که با احتمال بالا به belimumab پاسخ می دهند، واجـد فعالیت بالینی نسبتا شدید آنتی بادی ضد DNA ، و میزان پایین کمپلمان سرم هستند. به طور گسترده ای بـرای اندازه گیری فعالیت بیماری SLE مورد استفاده قرار میگیرد و نمره >۳ نمایانگر بیماری فعال بالینی است. در حال حاضر، اضـافه کـردن belimumab به روش درمانی SLE مفید است، و مشخص است که برخی از بیماران از آن سود میبرند. با ایـن حـال، نقش این دارو در درمان نفریت لوپوسی هـنوز بـه خـوبی مشخص نیست.