هموگلوبینوری حمله ای شبانه یا Paroxysmal nocturnal hemoglobinuria (PNH) یک آنمی همولیتیک اکتسابی مزمن می باشـد. این بیماری سابقاً سندرم مارشیفاوا میشلی نامیده می‌شد. یک بیماری خونی نادر و خطرناک است که علایم خود را از طریق تخریب گلبول‌های قرمز در بدن ظاهر میکند. تریاد کاراکتریستیک تشخیصی PNH عبارتند از:
- همولیز داخل عروقی پایدار با تشدیدهای مکرر
- پان سیتوپنی
- خطر ترومبوز وریدی
برای اطلاعات بیشتر میتوانید اختلالات گلبول های قرمز و آنمی آپلاستیک را بخوانید.
اپیدمیولوژی
میزان فراوانی هموگلوبینوری حمله ای شبانه (PNH) در مردان و زنان یکسان است. این بیماری در تمام دنیا مشاهده می شود ولی به طور کلی بیماری نادری است. هیچ شواهدی از استعداد ارثی و مادرزادی وجود ندارد و میتوان گفت یک بیماری مادرزادی نیست و اکتسابی است. این بیماری ممکن اسـت کودکان کوچک تا افراد مسن تا دهه هفتاد عمر را مبتلا سازد اگرچه بیشتر در بالغین جوان رخ میدهد.
فیزیوپاتولوی و روند ایجاد هموگلوبینوری حمله ای شبانه (PNH)
همولیـز در هموگلوبینوری حمله ای شبانه به علت وجـود یک اختلال داخلی در گلبول های قرمز می باشد که موجب حساسیت گلبول های قرمز به کمپلمان فعال شده می گردد. درواقع فعال شـدن کمپلمان از طریق مسیر فرعی عامـل اصلی همولیز داخل عروقی در هموگلوبینوری حمله ای شبانه می باشد. فعال شدن کمپلمان از طریق واکنش آنتی ژن – آنتی بادی موجب تشدید همولیز در عفونت های ویروسی و باکتریال می شود.
افزایش حساسیت به کمپلمان به دلیل نقص پروتئین های غشایی می باشد که نقص در CD59 از همه مهمتر است. علت نقص پروتئین های غشایی، کمبود گلیکولیپید GPI است. کمبود GPI نیز به دلیل موتاسیون در یک ژن متصل به X به نام PIG-A می باشد. که این موتاسیون در ژن PIG-A در PNH بسیار مهم می باشد.
ترومبوز یکی از فوری ترین عوارض کشنده PNH می باشد که اتیولوژی آن نامعلوم اسـت اما کمبود CD59 در سطح پلاکت ها ممکن اسـت در ایجاد آن سهیم باشد. همچنین بین PNH و آنمی آپلاستیک ارتباطی وجود دارد که می تـوان به صورت زیر آن ها رادسته بندی نمود:
- کسانی که هموگلوبینوری حمله ای شبانه دارند ممکن است در گذشته به آنمی آپلاستیک مبتلا گردیده باشند که این امر ناشایع هم نیست.
- گاهی کسانی که PNH دارند دچـار پان سیتوپنی و در نهایت آنمی آپلاستیک می شوند.
بنابرین ارتباط بین PNH و آنمی آپلاستیک یک رابطه دوطرفه است.
علائم هموگلوبینوری حمله ای شبانه
بیمـار مبتلا معمولا با این تابلو مراجعه میکند که یک روز صبح به جای ادرار، خون دفع نموده است که این تظاهر کلاسیک هموگلوبینوری حمله ای شبانه است. اکثر بیمـاران در هنگام بررسی آنمی علامتدار یا بـه صورت تصادفی تشخیص داده می شوند.
گاهی آنمی با ترومبوسیتوپنی یا نوتروپنی و یا هر دو همراه است. بعضی از بیماران با حملات مکرر درد شدید شکمی تظاهر می یابند که علت آن ترومبوز است. اگر ترومبوز در وریدهای کبدی رخ دهد می تواند سـبب هپاتومگالی و آسیت حاد شـود. به عبارت دیگر در صورت ایجاد سندرم بودکیاری بدون بیماری زمینه ای کبد باید شک به هموگلوبینوری حمله ای شبانه (PNH) را برانگیزد.
سیر PNH ممکن است تا چند دهه ادامه پیدا کند. در گذشته شایع ترین علت مرگ در این بیماری، به ترتیب ترومبوز وریدی، عفونت ثانویه به نوتروپنی شدید وخونریزی ثانویه به ترومبوسیتوپنی شدید بود. همچنین همانطور که گفته شد این بیماری ممکن است به آنمی آپلاستیک تبدیل شود، همچنین PNH ممکن است در افرادی که قبلا آنمی آپلاستیک داشته اند، رخ دهد. در ۲-۱٪ موارد هموگلوبینوری حمله ای شبانه میتواند به AML (لوسمی میلوئیدی حاد) تبدیل گردد و در موارد نادری ممکن است به صورت خودبه خودی بهبود یابد.
تشخیص هموگلوبینوری حمله ای شبانه
بهترین روش تشخیص انجام فلوسیتومتری است که می توان آن را هم بر روی گرانولوسیت ها و هم RBC هـا انجام داد. در فلوسیتومتری CD59-و CD55-مشاهده می شـود (یعنی فقدان CD59 و CD55). 5 درصد از RBC ها و ۲۰درصد از گرانولوسیت ها در آزمون فلوسیتومتری CD59- و CD55- می شوند. درگذشته از آزمایش همولیز سوکروز استفاده می شد که دیگر قابل اعتماد نمی باشد. در مقابل، ham test یک آزمایش قابل اعتماد است، اما در تعداد کمی از آزمایشگاه ها انجام می‌شود.
مطالعات آزمایشگاهی
همانطور که دیدیم این بیماری یک اختلال خونی است و میتواند سیستم های مختلف بدن را دستخوش تغییر کند بنابراین یکسری موارد در مطالعات آزمایشگاهی افراد مبتلا ممکن است یافت شوند که در تشخیص این بیماری یاری رسان هستند. این موارد به طور کلی عبارتند از:
- ثابت ترین یافته آزمایشگاهی آنمی است که از خفیف تا متوسط تا بسیار شدید متغیر است . آنمی معمولاً نرموماکروسیتی بوده و RBC ها مورفولوژی طبیعی (Unremarkable red cell morphology) دارند.
- در صورتی که MCV بالا باشـد، علت آن رتیکولوسیتوز می باشد که می تواند شـدید باشد (رتیکولوسیتوز ۲۰٪ یا شـمارش مطلق رتیکولوسیت تا ۴۰۰۰۰۰)
- اگر بیمار به دلیل از دسـت دادن مزمن خون از طریق هموگلوبینوری دچار کمبود آهن شود، ممکن است آنمی میکروسیتیک ایجاد شود.
- بیلی روبین در آزمایش به شکل غیرکنژوگه افزایش خفیف تا متوسط دارد.
- LDH به شدت بالا می باشد (تا حد مقادیر چندین هزار شایع است).
- معمولاً هاپتوگلوبین قابل تشخیص نیست و به شدت کاهش یافته است.
- ممکن اسـت هموگلوبینوری (نشـانه همولیز داخل عروقی) در یک نمونه ادرار تصادفی وجود داشته باشد؛ اما اگر اینگونه نبود، گرفتن نمونه های ادراری سریال کمک کننده است چرا که هموگلوبینوری می تواند از یک روز تا روز دیگر یا حتی ساعت های مختلف بسیار متفاوت باشد.
- مغز استخوان غالباً سلولر، همراه با هیپرپلازی اریتروئید قابل ملاحظه تا بسیار شدید بوده و غالباً خصوصیات دیس اریتروپویتیک خفیف تا متوسط دارد. در قسمتی از سیر بیماری ممکن است مغز استخوان هیپوسلولر يا حتى آپلاستیک شود.
تمام این یافته ها تشخیص آنمی همولیتیک را قطعی میکنند.
درمان
استفاده از آنتی بادی منوکلونال انسانی بـه نام اکولیزوماب (Eculizumab) که بر علیه پروتئین C5 کمپلمان عمل میکند، پیشـرفت بزرگی در درمان هموگلوبینوری حمله ای شبانه بوده است. اکولیزوماب موجب اثرات زیر می شود:
- کاهش همولیز داخل عروقی وابسته به کمپلمان
- کاهش نیاز به انتقال خون و گاها عدم نیاز به انتقال خون
- بهبود در کیفیت زندگی
- کاهش عوارض PNH از جمله ترومبوز
اکولیزوماب باید هر ۱۴ روز به صورت وریدی تجویز شود.
اکولیزوماب داروی بسیار گرانی بوده و در بسیاری از مناطق جهان در دسترس نمی باشـد، لذا درمان های حمایتی کماکان مهم هستند؛ این درمان ها به قرار زیر می باشند:
- تجویز اسید فولیک (حداقل ۳mg در روز) الزامی می باشد.
- آهن خون باید در فواصل منظم چک شود و مکمل های آهن در صورت لزوم تجویز شوند.
- مصرف درازمدت گلوکوکورتیکوئیـد لازم نبوده و به علت عوارض آن، کنتراندیکه اسـت؛ فـقـط یک دوره کوتـاه پردنیزون در زمانی که یک فرآیند التهابی، همولیز را تشدید میکند، مفید می باشد.
- تزریق گلبول های قرمز فیلتر شده باید هرگاه لازم باشد، صورت پذیرد؛ این اقدام در برخی از بیماران در اغلب اوقات ضرورت دارد.
از زمانی که اکولیزوماب آمده اسـت، میـزان پیوند مغز استخوان کاهش یافته اسـت، اما زمانی که یک خواهر یا برادر با HLA یکسـان وجود دارد باید در بیماران جـوان مبتلا به هموگلوبینوری حمله ای شبانه شدید، پیوند مغز استخوان در نظر گرفته شود.
در بیماران مبتلا به PNH – آنمی آپلاستیک اکولیزوماب در نارسایی مغز استخوان تأثیـری ندارد. این بیماران باید با گلوبولین ضد تیموسیت و سیکلوسپورین A درمان شوند. این داروها را می توان در همراهی با اکولیزوماب هم تجویز نمود.
