تب مالت؛ اپیدمیولوژی، علائم بالینی، تشخیص، درمان

تب مالت یا بروسلوز یک بیماری مشترک بین دام و انسان است که از حیوان آلوده به انسان انتقال می یابد. این بیماری به تب مواج (Undulant fever) نیز معروف است.

اپیدمیولوژی تب مالت

تب مالت یک بیماری مشترک بین دام و انسان است که وقوع و کنترل آن تا حد زیادی با شیوع آن در حیوانات اهلی در ارتباط است. تب مالت در انسان معمولاً در ارتباط با تماس شغلی یا خانگی با حیوانات یا محصولات آنها می باشد . کشاورزان، چوپان ها، دام پزشکان و کارگران کشتارگاه‌ها در نواحی اندمیک در تماس شغلی با این عفونت هستند. اعضای خانواده دامداران (شامل فرزندان) و کارگران آزمایشگاه نیز در معرض خطر هستند.

مسافران و ساکنین شهرها معمولاً از طریق مصرف غذاهای آلوده، عفونت را کسب میکنند. محصولات لبنی به ویژه پنیر نرم، شیر غیرپاستوریزه و بستنی شایع ترین منابع تب مالت گزارش شده هستند.

سایر روش‌های انتقال تب مالت که کمتر شایع است، شامل موارد زیر است:

• گوشت خام و مغز استخوان نیز به ندرت بیماری را انتقال می دهند.
• عفونت در اثر تماس با فرآورده های آرایشی با منشأ مواد مدفوعی نیز گزارش شده است.
• انتقال فرد به فرد از راه اهداء بافت یا خون بسیار نادر است.
• تب مالت ممکن است از طریق بلع، استنشاق ، تماس مخاطی یا زیرپوستی انتقال یابد.
• تزریق تصادفی سویه های واکسن زنده از بروسلا آبورتوس (S19,RB51) و بروسلا ملی تنسیس ( ۱ Rev) می تواند موجب بیماری گردد.
• در بعضی از کشورها، بروسلا ملی تنسیس و بروسلا سویس در ساخت سلاح های بیولوژیک به کار رفته اند.

هر چند تب مالت یک عفونت داخل سلولی مزمن است، اما هیچ مدرکی دال بر افزایش شـــدت و شیوع تب مالت در افراد مبتلا به عفونت HIV یا سایر اشکال نقص ایمنی یا مهار ایمنی وجود ندارد.

اتیولوژی

تب مالت انسانی توسط سوش بروسلا ایجاد می شود که دارای یک گونه بروسلا ملی تنسیس می باشـد. بروسلا ملی تنسیس شایع ترین علت بروسلوز تب دار در انسان می باشد که منابع اصلی آن گوسفند، بز و شتر هستند.

بروسلا یک کوگوباسیل یا باسیل کوچک ، هوازی ، غیرمتحرک ، گرم منفی ، فاقد کپسول و بدون اسپور است . در بدن موجود زنده، بروسلا به صورت یک انگل داخل سلولی اختیاری عمل می کند.

لیپوپلی ساکارید صاف بروسلا دارای فعالیت اندوتوکسین می باشد که در ایجاد تب و نیز مقاومت این ارگانیسم در برابر فاگوسیتوز و مرگ سرمی نقش کلیدی دارد.

علائم تب مالت

با توجه به عفونی بودن این بیماری میتوان پیشبینی کرد که تب میتواند علامت خوبی از آن باشد که برای شک به آن ممکن است مواج بودن تب پزشک را مشکوک کند. اما علائم عضلانی اسکلتی هستند که میتوانند شک را قویا به سمت این بیماری سوق دهد.

الف) تب

تب مالت تقریباً در تمامی موارد منجر به تب می شـود که ممکن است همراه با تعریق شدید (به ویژه در شب) باشـد. دو ویژگی، بروسلوز را از سایر علل تب در نواحی گرمسیری (مانند تیفوئید و مالاریا) افتراق می دهند:

1. در صورت عدم درمان، تب ناشی از تب مالت نمای موجی شکل دارد که هفته ها قبل از شروع دوره بدون تب پایدار می ماند و ممکن است عود کند.
2. تب ناشی از تب مالت، تقریباً در ۵۰٪ بیماران، با علایم و نشانه های عضلانی اسکلتی همراه است .

ب) سندرم های بالینی بروسلوز

سندرم های بالینی ایجاد شده توسط گونه های مختلف مشابه هستند. با وجود این برخی از تظاهرات بسته به گونه ممکن است بیشتر ظهور کند که شامل موارد زیر است:

• بروسلا ملی تنسیس بیشتر با تظاهرات حاد و شدید تظاهر میکند.
• بروسلا سـویس با تشکیل آبسه موضعی همراه است.
• عفونت ناشی از بروسلا آبارتوس ممکن است تدریجی آغاز شود و احتمال مزمن شدن آن بیشتر است .
• عفونت ناشی از بروسلا کنیس (B.Canis) غالباً با علایم گوارشی حـاد تظاهـر می کند .

دوره کمون تب مالت از یک هفته تا چند ماه متغیر است. شروع تب و سایر علایم ممکن است حاد یا تدریجی باشـد. سایر علایم شامل آپاتی، خستگی، کاهش اشتها، کاهش وزن ، میالژی غیراختصاصی، سردرد و لرز می باشند.

میزان از دست دادن جنین در زنان حامله بیشتر است ، هرچند تراتوژن بودن بروسلا ثابت نشده است.

ج) علائم عضلانی – اسکلتی تب مالت

تظاهرات موضعی در اکثر بیماران وجود دارند. شایع ترین تظاهر، درد عضلانی – اسکلتی و یافته های فیزیکی در اسکلت محوری و محیطی است (۴۰٪ موارد). شایع ترین مفاصلی که به آرتریت سپتیک مبتلا می شوند شامل زانو، هیپ، ساکروایلیاک، شانه و استرنوکلاویکولار است.

فرم درگیری ممکن است مونوآرتریت یا پلی آرتریت باشد استئومیلیت نیز ممکن است با آرتریت سپتیک همراه باشد.

استئومیلیت در تب مالت اغلب مهره های توراسیک تحتانی و کمری را بیشتر از مهره های توراسیک فوقانی و گردنی درگیر می کند.

افتراق از سل

مهمترین تشخیص افتراقی استئومیلیت و آرتریت بروسلایی، سل اسـت. این نکته هم روی درمان و هم روی پیش آگهی اثر دارد. آرتریت سپتیک در تب مالت به صورت اروزیون های کوچک اطراف کپسولی شروع می شود و به تدریج پیشرفت میکند .

در مهره، اولین یافته، اروزیون در قسمت قدامی صفحه انتهایی فوقانی است که به سمت درگیری و اسکلروز کل مهره پیش می رود. در نهایت، استئوفیت قدامی ایجاد می شود.

در تب مالت، تخریب مهره ای یا فشار روی نخاع نادر است و این یافته ها معمولاً نشان دهنده سل می باشند.

د) درگیری سایر سیستم ها

سایر سیستم های بدن نیز ممکن است در طی تب مالت درگیر شوند که در ادامه به بررسی آنها خواهیم پرداخت.

سرفه خشک

حدود یک چهارم بیماران، سرفه خشک (معمولاً با تغییرات قابل مشاهده انـدک در Chest X-Ray) دارنــد؛ هرچند پنومونی، آمپیم، آدنوپاتی اینتراتوراسیک یا آبسه ریه نیز ممکن است ایجاد شود. کشت خلط و پلورال افیوژن به طور نادر ممکن است مثبت باشد که به خوبی به درمان استاندارد تب مالت پاسخ می دهد.

هپاتواسپلنومگالی و لنفادنوپاتی

یک چهارم بیماران هپاتواسپلنومگالی و ۲۰-۱۰٪، لنفادنوپاتی قابل توجهی دارند.

اپیدیدیمیت

اپیدیدیمیت حاد حداکثر در ۱۰٪ مردان مشاهده می شود که باید از اپیدیدیمیت ناشی از اوریون یا اختلالات نیازمنـد جراحی مانند تورشن افتراق داده شود. پروستاتيت، التهاب سمینال وزیکول‌ها، سالپنژیت و پیلونفریت نیز ممکن است رخ دهند.

تظاهرات نورولوژیک (عصبی)

درگیری نورولوژیک (عصبی) شایع است و با افسردگی و خواب آلودگی همراه است. درصد کمی از بیماران دچار مننگوآنسفالیت لنفوسیتی می شوند که سل عصبی یا سایر اختلالات غیرعفونی را تقلید میکند. این بیماران ممکن است دچار عوارض نورولوژیک مانند آبسه داخل مغزی ، نقایص اعصاب جمجمه ای و آنوریسم مایکوتیک پاره شده شوند.

آندوکاردیت

اندوکاردیت حدوداً در ۱٪ موارد رخ می دهد و اغلب دریچه آئورت (طبیعی یا مصنوعی) را درگیر میکند.

آبسه

هر نقطه ای در بدن (به ویژه پستان در خانم ها و غده تیروئید) ممکن است دچار التهاب یا تشکیل آبسه های متاستاتیک شوند بثورات ماکولوپاپولار و سایر تظاهرات پوستی ناشایع هستند.

تشخیص تب مالت

تشخیص تب مالت براساس سابقه تماس، تظاهرات بیماری و یافته های آزمایشگاهی می باشد. نتایج آزمایشات بیوشیمی معمولاً در محدوده طبیعی هستند، هرچند سطح آنزیم های کبدی و بیلی روبین سرم ممکن است افزایش یافته باشد. تعداد گلبول های سفید خون معمولاً طبیعی یا پایین هستند (همراه با لنفوسیتوز نسبی).

آنمی خفیف ممکن است وجود داشته باشد. ترومبوسیتوپنی و DIC ممکن است ایجاد شود. سطح ESR و CRP اغلب طبیعی هستند، اما ممکن است افزایش یافته باشد.

برای تشخیص باید به نکات زیر توجه داشت:

در مایعات بدن مانند CSF یا مایع مفصلی، لنفوسیتوز و سطح پایین گلوکز معمول اسـت. سطح افزایش یافته آدنوزین دآمیناز برای مننژیت سـلی تشخیصی نمی باشد، زیرا ممکن است در تب مالت هم یافت شود.

نمونه های بیوپسی بافتی از غدد لنفاوی یا کبد ممکن است گرانولوم های غیرکازئیفیه را نشان دهد (بدون باسیل اسید ـ فاست).

یافته های رادیولوژیک درگیری استخوانی با تأخیر در تب مالت ایجاد می شـوند. این یافته ها نسبت به تغییرات موجود در سـل یا سایر علل آرتریت سپتیک خفیف تر می باشند و تخریب استخوانی و مفصلی نیز کمتر است . اسکن ایزوتوپ نسبت به رادیوگرافی ساده حساس تر است و مدت ها پس از درمان موفقیت آمیز نیز نتایج آن مثبت باقی می ماند.

جداکردن بروسلا از خون ، مغز استخوان ، مایع مفصلی، نمونه های آسپیراسیون بافتی یا بیوپسی تشخیصی است که در ۷۰-۵۰٪ موارد موفقیت آمیز است. کشت های دوگانه (به ترتیب در هوا و محیط حاوی ۱۰٪ ,CO) باید به مدت ۶ هفته نگهداری شـوند. در صورت استفاده از سیستم های اختصاصی ماننـد BACTEC معمولاً کشـت مثبت طی ۱۰- ۷ روز مشخص می شـود، با وجود این، محیط کشت باید حداقل ۳ هفته نگهداری شود تا پاسخ کشت منفی گزارش شـود. تمامی کشت ها باید تحت شرایط نگهداری مناسب برای پاتوژن های خطرناک بررسی گردند.

کلید های تشخیصی در علائم بیماری

به طور کلی، تب مالت ممکن است به یکی از اشکال زیر تظاهر نماید:

1. بیماری تب دار مشابه تیفوئید، اما با شدت کمتر
2. تب و مونوآرتریت حاد (به ویژه آرتریت هیپ یا زانو) در یک کودک
3. تب طول کشیده ، حال عمومی بد و درد قسمت تحتانی کمر یا هیپ در یک فرد مسن تر.

در منطقه آندمیک، در صورت مراجعه بیمار با تب و اشکال در دره راه رفتن باید تشخیص تب مالت مطرح شود، مگر خلاف آن ثابت شود.

کلیدهای تشخیصی در سابقه بیمار عبارتند از:

• مسافرت بـه یک منطقه آندمیک
• استخدام شـدن در یک آزمایشگاه میکروبیولوژی
• مصـرف لبنیات غیرپاستوریزه ، تماس با حیوانات
• تلقیح تصادفی واکسن دامپزشکی بروسلا و در منطقه آندمیک
• سابقه بیماری مشابه در خانواده (تقریباً در ۵۰٪ موارد وجود دارد)

آزمایشات سرولوژیک

آزمایشات سرولوژیک اغلب تنها یافته های آزمایشگاهی مثبت در تشخیص تب مالت هستند، در عفونت حاد، آنتی بادی های IgM در مراحل زودرس ظاهر می شوند و به دنبال آن IgG و IgA ایجاد می شوند. همه این آنتی بادی ها در تست های آگلوتیناسیون فعال هستند. نتایج آزمایشات سرولوژیک باید در کنار سابقه تماس و تظاهرات بالینی تفسیر شـوند.

• در نواحی آندمیک یا در موارد وجود سابقه تماس شغلی، تیتر مساوی یا بیشتر از ۱/۶۴۰-۱/۳۲۰ تشخیصی است
• در نواحی غیرآندمیک ، تیتر مساوی یا بیشتر از ۱/۱۶۰ با ارزش است؛
• تکرار آزمایشات پس از ۴-۲ هفته ممکن است یک تیتر بالارونده را نشان دهد

تسـت آگلوتیناسون استاندارد (SAT) اساس تشخیص است.

• تست PCR: به کمک تست PCR از خون محیطی می توان باکتریمی، پیش بینی عود و رد تب مالت مزمن را تشخیص داد. PCR از کشت حساس تر و سریع تر می باشد.
• تست MALDI-TOF MS: روش جدیدی برای تشخیص عفونت های باکتریال و به ویژه بروسلا می باشد

درمان تب مالت

جهت درمان تب مالت غیرموضعی حاد (کمتر از ۱ ماه)، یک دوره درمان ۶ هفته ای شامل حداقل ۲ آنتی بیوتیک مورد نیاز است. در موارد بیماری موضعی یا کمپلکس، حداقل نیاز به ۳ ماه درمان است.

شکست درمان، تقریباً در تمامی موارد به علت پذیرش نامناسب بیمار است و شکست درمان تب مالت به علت مقاومت دارویی نادر است.

آنتی بیوتیک مناسب تب مالت

استاندارد طلایی برای درمان تب مالت در بالغین، استرپتومایسین داخـل عضلانی (۰/۷۵ تا ۱۴ روزانه به مـدت ۲۱-۱۴ روز) و داکسی سیکلین ( ۱۰۰mg، دو بار در روز به مدت ۶ هفته) است. عود پس از این روش درمانی ۱۰-۵٪ است.

درمان جایگزین و رژیم توصیه شـده فعلی توسط WHO، ریفامپین (۶۰۰-۹۰۰mg روزانه) همراه با داکسی سیکلین (۱۰۰mg دو بار در روز) به مدت ۶ هفته است. میزان عود/ شکست درمان با این روش، ٪۱۰-۲۰ است که احتمالا به علت افزایش پاکسازی داکسی سیکلین ناشی از تجویز همزمان ریفامپین و در نتیجه کاهش سطح داکسی سیکلین می باشد.

تجویز اوفلوکساسین یا سیپروفلوکساسین همراه با ریفامپین به مدت ۶ هفته می تواند درمان جایگزین قابل پذیرشی در بالغین باشد.

درمان کودکان و زنان حامله

در مواردی که بیمار قادر به تحمل تتراسایکلین نباشد یا نمی توان این دارو را تجویز کرد (کودکان، زنان حامله)، می توان در رژیم درمانی ، تری متوپریم – سولفامتوکسازول (TMP-SMZ) را جایگزین تتراسایکلین نمـود (۳ – ۲ قرص با قدرت دو برابر، دو بار در روز جهت بالغين). لذا در زنان حامله ، ریفامپین به همراه کوتریموکسازول ترکیب انتخابی است.

درمان آندوکاردیت بروسـلایی

آندوکاردیت بروسلایی حداقل با ۳ دارو یک آمینوگلیکوزید + یک تتراسایکلین + ریفامپین، درمان می شود. بسیاری از محققین سفتریاکسون و یا یک فلوروکینولون را جهت کاهش نیاز به تعویض دریچه به این رژیم اضافه می کنند (به مدت حداقل ۶ ماه). توجه: جراحی هـنـوز برای درمان اکثریت موارد عفونت دریچه های مصنوعی قلب و مفاصل مصنوعی مورد نیاز است.

پروفیلاکسى بعد از تماس تب مالت

اطلاعات کافی جهت نحـوه انجام پروفیلاکسی پـس از تماس با تب مالت وجود ندارد. با وجود این، اکثر محققین تجویز ریفامپین و داکسی سیکلین به مدت ۳ هفته پس از تماس های با خطر پایین (مانند تماس تصادفی در آزمایشگاه) و ۶ هفته پس از تماس شدید با مواد تزریقی يا أثروسـل (انتشـار عمدی بروسلا ) را توصیه میکنند. با این حال، این گونه رژیم ها به خوبی تحمل نمی شوند و مونوتراپی با داکسی سیکلین به مدت مشابه را می توان جایگزین کرد. در صورتی که تماس با نوعی که در واکسـن RB51 وجود دارد رخ دهد، ریفامپین باید حذف شود چون این نوع بروسلا به ریفامپین مقاوم است . در صورتی که به داکسی سایکلین حساسیت دارد.

پیش آگهی و پیگیری

عـود بیماری حداکثر در ۳۰٪ بیماران دارای پذیرش ضعیف رخ می دهد.

بنابراین، بیماران باید به مدت ۲ سال جهت تشخیص عود پیگیری شوند. عود تب مالت به درمان طولانی مدت با رژیم درمانی اولیه پاسخ می دهد. آنتی بادی IgG که توسـط تـسـت آگلوتیناسیون استاندارد (SAT) اندازه گیری می شود، ممکن است پس از درمان موفقیت آمیز به مدت بیشتر از ۲ سال در محدوده تشخیصی باقی بماند. تیترهای فیکساسیون کمپلمان طی یک سال پس از درمان به سطح طبیعی کاهش می یابند.

حال عمومی و وزن بدن راهنمای بهتری نسبت به سرولوژی جهت ارزیابی عود بیماری می باشند.

ایمنی حاصل از ابتلا به تب مالت کامل نیست و بیماران در اثر تماس مکرر ممکن است دوباره مبتلا شوند.

پیشگیری

تزریق واکسن های حاوی گونه های بروسلای زنده ضعیف شده به جمعیت در معرض خطر بالا فقط تأثیر کوتاه مدت داشته و با میزان بالای واکنش زایی همراه بوده است . اساس پیشگیری از بیماری در حیوانات شامل تعهد ملی به آزمایش کردن و کشتن دام های آلوده و ایمونیزاسیون فعال حیوانات است . این اقدامات معمولا جهت کنترل بیماری در انسان نیز کافی هستند . پاستوریزه کردن کلیه محصولات لبنی قبل از مصرف نیز جهت پیشگیری از انتقال بیماری از حیوان به انسان کافی است .