بیماری ویلسون یک بیماری متابولیسمی کبد است که منجر به کاهش دفع مس و در نتیجه تجمع آن در ارگان های مختلف بدن میشود. با این که بیماری های متابولیسم متعدد و ناشایع هستند اما بیماری ویلسون و هموکروماتوز شایع تر هستند و تشخیص و درمان آن ها اهیمت بالینی بالایی دارد. در این پست از سلامتانه به بررسی علل این بیماری، عوارض و تشخیص آن خواهیم پرداخت.
علت ایجاد بیماری ویلسون
بیماری ویلسون یک اختلال ژنتیکی اتوزومال مغلوب است که ناشی از جهش در ژن ATP7B است. این امر منجر به اختلال در دفع مس به صفرا و نقص در ورود مس به مولکول سرولوپلاسمین می شود. این اختلال با تجمع مقادیر سـمی مـس در بسیاری از بافت ها و اعضاء مخصوصاً در کبـد، مغـز و چشـم همـراه است.
جذب و دفع مس
به طور طبیعی ۴۰ تا ۶۰٪ از مس خورده شده (۲ تا ۵ میلـی گـرم در روز)، در دوازدهه و ابتدای روده باریک جذب می شـود و از آنجا به صورت ترکیب با آلبومین و هیستدین به کبد می رسد. در کبد مس از پروتئین های همراه جدا شده و توسط سلول های کبدی برداشته می شود، جایی که به داخل آنزیم هـا و آلفا- ۲ – گلوبـولین (آپو سرولوپلاسمین) وارد می شود تا سرولوپلاسمین را که به خون ترشح می شود، بسازد. سرولوپلاسمین ۹۰ تا ۹۵٪ از مس پلاسما را با خود حمل می کند. سرولوپلاسمین موجود در گردش خـون، در نهایت تجدیه شده و توسـط كبـد اندوسیتوز شـده و درون لیزوزوم تجزیه می شـود و پس از آن مـس آزاد شـده بـه داخل صفرا دفع می گردد. این مسیر تجزیه/ دفع راه اولیـه بـرای حذف مس است.
اختلال دفع مس در بیماری ویلسون
ژن ATP7B ، کـه بـر روی کروموزوم ۱۳ قـرار دارد، یک ATPase حمل کننده مس داخل غشائی را رمزگذاری می کنـد کـه در غشاء کانالیکولی سلول های کبدی بارز می شود. درصد عمده ای از بیماران مبتلا به بیماری ویلسون هتروزیگوت های مرکب هستند که انواع مختلفی از جهش های از بین برنده عملکرد را در الـل هـای ATP7B دارند. فراوانی الل های جهش یافته، روی هم رفته یک در سی تا پنجاه هزار است.
فقدان عملکرد پروتئین ATP7B، حمـل و نقل مس را به صفرا و ورود آن را به سرولوپلاسمین مختل می کند، بنابراین سرولوپلاسمین در شکل آپوسرولوپلاسمین ترشح نخواهـد شـد. ایـن اخـتلالات منجـر بـه تجمـع مـس در کبـد و کـاهش سرولوپلاسمین در سـرم می گردد. تجمـع مـس از طریق تولیـد گونه های واکنش پذیر اکسیژن به وسیله واکنش فنتـون ، موجب آسیب به کبد در بیماری ویلسون می شود.
در نهایت، مس غیر متصل به سرولوپلاسمین از سلول های کبدی آسیب دیده به داخـل جریـان خـون آزاد شـده و منجر به همولیز گلبول های قرمز شده و به مس اجازه رسوب در سایر بافت هـا مثـل مغـز، قرنيـه، کلیـه، استخوان، مفصـل و غـدد پاراتیروئید را می دهد. همزمان دفع ادراری مـس بـه طـور مشخص افزایش می یابد.
آسیب شناسی
آسیب اصلی بیماری ویلسون به طور معمول در کبد است و تغییرات کبدی نیز از موارد خفیف تا وسیع و شدید که تقلیدکننـده سایر بیماری ها است، متغیر می باشد. ممکن است موارد خفیف تا متوسـط تغییر چربی (استئاتوز) همـراه بـا نـکـروز کـانونی هپاتوسیت ها دیده شود. هپاتیت سریع و بـرق آسـای حـاد (فولمیننت) ممکن است مشابه هپاتیت حاد باشد. هپاتیت مزمن در بیماری ویلسـون، آمـاس متوسـط تـا شـدید و نـکـروز سلول هـای کبـدی، مناطقی از تغییر چربی و نماهـایی از استئاتو هپاتیت (تورم سـلول هـای کبـدی همـراه بـا اجسام مالوری دنگ واضح) را نشان می دهـد. در مـوارد پیشرفته، ممکن است سیروز رخ دهـد.
آسیب های سمی به مغز عمدتاً در گانگلیون های قاعده ای می باشـد. تقریباً همه بیماران با گرفتاری نورولوژیک ضایعه چشمی حلقه کیزر فلشر را به شکل رسوبات سبز متمایل بـه قـهـوه ای مـس در غشـاء در لیمبوس قرنیه نشان می دهند.
تظاهرات بالینی و تشخیص
نماهای بالینی بر سن شروع و تظاهرات بالینی بیماری ویلسون بسیار متغیر است. علائم معمولاً بین ۶ تا ۴۰ سالگی پدیدار می شوند. بیماری هـای کبدی حاد یا مزمن شایع ترین تظاهرات هستند. علائـم عصـبی ناشی از رسوب مس در گانگلیون های قائده ای اتفاق می افتد در اغلب موارد رفع نمیشوند. علائم کلی که ممکن است با بیماری ویلسون همراه باشند به شرح زیر میباشند که البته ممکن است در افراد مختلف باتوجه به میزان رسوب مس در بافت های مختلف تفاوت هایی داشته باشند:
- خستگی
- کاهش اشتها
- درد شکم
- زردی
- حلقه های کیزرفلشر در چشم
- ادم پاها و شکم
- مشکل در تکلم
- عدم کنترل بر روی حرکات و سفتی عضلات
عوارضی که این بیماری ممکن است ایجاد کند
همانطور که گفته شد با رسوب مس در بافت های مختلف ممکن است در ارگان های مختلف اخلال و آسیب ایجاد گردد که به طور کلی این آسیب ها عبارتند از:
- مشکلات کبدی: با توجه به اینکه رسوب مس به بافت کبد آسیب میرساند، کبد سعی میکند این آسیب را جبران کند و این جبران آسیب بافت اسکار را بر روی کبد باقی میگذارد و در طولانی مدت این تخریب و ترمیم های پیاپی به سیروز و فیبروز کبدی ممکن است منتهی شود که خود این مشکل عوارض و علائم بسیار گوناگونی را به دنبال خواهد داشت که در آینده به آن خواهیم پرداخت
- عوارض پایدار عصبی: با رسوب مس در گانگلیون های عصبی ممکن است علائمی مانند لرزش، حرکات غیر ارادی عضلات، راه رفتن غیر طبیعی، مشکل در تکلم و… ایجاد شود که با درمان ممکن است بهبود یابند یا بهبود نیابند.
- مشکلات کلیوی: بیماری ویلسون در کلیه ممکن است باعث ایجاد سنگ های کلیوی فراوان و یا دفع کلیوی پروتئین یا پروتئینوری شود.
- عوارض روان شناختی: این بیماری با رسوب مس در دستگاه عصبی ممکن است باعث تغییر شخصیت، افسردگی، تحریک پذیری، اختلال دو قطبی و روان پریشی شود.
- مشکلات خونی: بیماری ویلسون با تخریب گلبول های قرمز (همولیز) باعث ایجاد کم خونی و زردی میشود.
تشخیص بیماری ویلسون
تشخیص بیماری ویلسون با یکی از آزمایش های زیر انجام میشود:
- سطح پایین سرولوپلاسمین در سرم
- افزایش محتوای مس کبـدی (حسـاس تـرین آزمـون)
- افزایش دفع ادراری مس (اختصاصی ترین آزمون) می باشد
محتـوی مس کبدی بیش از ۲۵۰ میلی گرم در هر گرم از وزن خشک کبـد تشخیصی تلقی می شـود ولی حساسیت آن فقـط ۸۰٪ است. در افرادی که سطح مس کبدی پائین تری دارند، تشخیص بـه سـایر اختلالات بستگی دارد. برای مثال به افـزایش سطح ادراری مـس، کاهش سرولوپلاسمین سرم و وجـود حلقـه كـيـزر فلشـر. بـرخلاف معمول هموکروماتوز ارثی که به دلیل محدود بودن تنوع ژنتیکی، آزمایش ژنتیک را نسبتاً آسان می کند، زیاد بودن تعداد جهـش هـای مختلـف در ATP7B که مسبب بیماری هستند باعث می شود که استفاده از توالی DNA به عنوان آزمایش تشخیصی چندان موثر نباشد.
درمان بیماری ویلسون
شناسائی زود هنگام بیماری ویلسون و درمان درازمدت با حـذف کنـده هـای مس (با دینی سیلامین یا ترینتین) یا درمـان بـر پایـه روی (که برداشت مس در روده ها را مهار می کند) اثر چشمگیری بر سیر معمول و پیشرونده بیماری دارند. افراد مبتلا به هپاتیت یا سیروز پیشرفته نیاز به پیوند کبد،دارند؛ که می تواند درمان کننده باشد.