سرطان مری؛ اپیدمیولوژی، علل، انواع، علائم، تشخیص و درمان

سرطان مری یکی از سرطان های شایع در دنیاست که در ایران شیوع بسیار بیشتری نیز دارد. سرطان های مری از لحاظ پاتولوژی (آسیب شناسی) به دو شکل آدنوکارسینوم یا SCC وجود دارند. در این پست از سلامتانه در ابتدا اشاره ای ویژه به اپیدمیولوژی این سرطان در ایران داریم و پس از آن به صورت تخصصی به اتیولوژی (علت شناسی)، تشخیص و درمان این بیماری خواهیم پرداخت.

اپیدمیولوژی سرطان مری

سرطان مری در مردان اندکی شایع تر است. آدنوکارسینوم مری در مردان ۲ برابر شایع تر است. در حال حاضر میزان بروز انواع سرطان در جهان در حال تغییر است؛ شـیوع SCC مـری در حال کاهش و شیوع آدنوکارسینوم مری درحال افزایش است. علت این امر کاهش مصرف سیگار و الکل است که علل اصلی نوع SCC هستند و افزایش بیماری های سندروم متابولیک، رفلاکس و چاقی که موجب افزایش آدنوکارسینوم مری میشوند. در سال ۲۰۱۷،در ایالات متحده آمریکا ۱۶۹۴۰ مورد سرطان مری کشف شده که ۱۵۶۹۰ نفر آنها بر اثر این بیماری فوت کردند.

در حال حاضر سرطان SCC شایع تر است، به نحوی که در منطقه ای که از غرب، از ساحل جنوبی دریای خزر آغاز و به شرق تا شـمال چـین گسترش می یابد، شایع است (مشتمل بر بخش هایی از ایران، آسیای میانه، افغانستان، سیبری و مغولستان)؛ افزایش خطر ابتلا به صورت خانوادگی در مناطق دارای بروز بالا مشاهده میشود؛ با این حال ارتباط ژنی با این بیماری هنوز مشخص نشده است. در مناطق پراکندهای همچون فنلاند، ایسلند، کـوراسـائو، جنوب شرقی آفـریقا و شمال غربی فرانسه نیز مناطق با شیوع بالا دیده می شود. در آمریکای شمالی و اروپای غربی، این سرطان در سیاه پوستان شـایعتر از سفیدپوستان است، در مردان شایعتر از زنان پس از ۵۰ سالگی ظاهر میشود و به نظر می رسد در جـوامـعی با وضعیت اقتصادی ـ اجتماعی نامناسب تر شایعتر است.

سرطان مری در ایران

ایران در کمربند سرطان مری قرار گرفته است و در شمال کشور (استان های مازندران، گلستان و خراسان) بسیار شایع است.

• گنبد کاووس یکی از بالاترین مناطق برور کانسر مری در جهان است.
• استان کرمان یکی از کم خطرترین مناطق دنیا از نظر کانسر مری است.
• غربالگری کانسـر مری در ایران در دو استان گلستان و اردبیل انجام می شود. چرا که در این دو استان کانسر مری شایع تر است. در استان گلستان سرطان مری شایع ، SCC و در اردبیل، آدنوکارسینوم می باشد.

دلایل ایجاد سرطان مری

سرطان مری یک بدخیمی شایع با شیوع فزاینده و به شدت کشنده است. تقریباً تمامی سرطان های مـری، کارسینوم سلول سنگفرشی یا آدنوکارسینوم هستند؛ این دو بافت شناختی، دارای تظاهر بالینی یکسان بوده، ولی عوامل مسبب آن ها با یکدیگر متفاوت هستند.

کارسینوم سلول سنگفرشی (SCC)

در سرتاسر جهان، کارسینوم سلول سنگفرشی (SCC)، هـمان نوع سلولی شایع تر بوده، و میزان بروز آن به شدت برحسب موقعیت جغرافیایی افزایش می یابد، چنین سرطان هایی معمولاً در بخش های گردنی و سینه ای مری ایجاد میشوند.

عوامل متعددی در ایجاد سرطان های سلول سنگفرشی مری دخیل هستند که به آن ها اشاره خواهیم کرد:

• در ایالات متحده، سبب شناسی چنین سرطان هایی عمدتاً با مصرف بیش از حد الکل و/یا سیگار مرتبط است. خطر نسبی با افزایش میزان تنباکو یا الکل مصرفی افزایش می یابد و این دو به صورت سینرژیستی (یعنی تاثیر یکدیگر را تقویت میکنند) عمل میکنند. در مواردی سرطان مری در مصرف ویسکی بیش از مصرف شراب یا آبجو بوده است.
• همچنین کارسینوم سلول سنگفرشی مری با مصرف نیتریت ها، مـوادمخدر تدخینی، سموم قارچی در سبزیجات ترشی شده در ارتباط است.
• آسیب مخاطی حاصل از مصرف درازمدت چای بسیار داغ، مـواد قلیایی، تنگیهای ناشی از پرتوتابی و آشالازی مزمن مرتبط است.
• وجود یک پرده مری همراه با گلوسیت و کمبود آهن، سـندرم Plummer – Vinson یا Paterson – Kelly و هیپرکراتوز مادرزادی و تشکیل فرورفتگی هایی در پوست کف دست و پـا (یعنی tylosis palmaris et plantaris ) میشود که با سرطان مری در ارتباط است.
• هـمینطور کمبودهای غذایی مولیبدن، روی، سلنیوم، و ویتامین A باعث افزایش احتمال سرطان سلول سنگفرشی مری می گردد.
• خطر ابتلا به سرطان سلول سنگفرشی مری در افرادی که به سرطان های سر و گردن مبتلا هستند، افزایش می یابد.
• به دلایل ناشناخته، میزان بروز سرطان مـری سلول سنگفرشی در ایالات متحده در سیاه پوستان و سفیدپوستان در ۴۰ سـال اخــر کـاهش یافته

آدنوکارسینوم مری

در حـالی کـه میزان آدنوکارسینوم (به ویژه در مردان سفیدپوست) هـفـت بـرابـر افزایش یافته است (نسبت ابتلای مرد به زن ۶ به ۱ ). با وجود آنکه تا همین ۵۰ – ۴۰ سال گذشته، سرطان های سلول سنگفرشی اکثریت عـمده سرطان های مری را در ایالات متحده تشکیل می دادند، ولی امروزه بیش از ۷۵ درصـد از تومورهای مری، از نوع آدنوکارسینوم هستند، و میزان بـروز این زیرنوع بافت شناختی همچنان به سرعت در حال افزایش است. پژوهشگران هـم اکنون مشغول بررسی علت ایـن افزایش هستند. پژوهشگران دریافته انـد کـه چـند ارتباط پاتوژنز قوی، موجب ایجاد آدنوکارسینوم مـری می شوند:

• این تومورها در مری دیستال در حضور رفلاکس معده به مری مزمن و اغلب در حضور مری بارت (جایگزین شدن اپی تلیوم سنگفرشی طبیعی بخش دیستال مـری تـوسط مخاط استوانهای) تشکیل می شوند و در افراد چاق شایعترند.
• آدنوکارسینوم ها در میان اپی تلیوم استوانه ای دیسپلاستیک در مری دیستال ظاهر می شوند. حتی پیش از ظهور نئوپلازی آشکار، آنوپلوئیدی و جهش p۵۳ در اپی تلیوم دیسپلاستیک قابل ردیابی است.
• رفتار بالینی ایـن آدنوکارسینومها مشـابه آدنـوکارسینوم مـعده است، هـرچـنـد ارتباطی بـا عـفونت هـليکوباکتر پیلوری نـدارنـد. در قریب به ۱۵ درصـد از آدنوکارسینومهای مری، بیان ژن HER2 / neu ، بیش از حد صورت میگیرد.

تظاهرات بالینی

در حدود ۵٪ از سرطان های مری در ⅓ فوقانی (مری گردنی)، ٪۲۰ در ⅓ مـیانی و ۷۵٪ در ⅓ تحتانی ایجاد می شوند. کارسینوم های سلول سنگفرشی و آدنوکارسینوم های مری را نمی توان به کمک رادیوگرافی یا آندوسکوپی افتراق داد. (افتراق به کمک نمونه پاتولوژی است که در ادامه توضیح داده خواهد شد)

در گروه بزرگی از این بیماران، دیسفاژی پیشرونده (بلع سخت) و کاهش وزن در کوتاه مدت، علایم اولیه محسوب می شوند. در ابتدا دیسفاژی نسبت به مواد جامد بوده، امـا بـه تـدریج به سمت مواد نیمه جامد و مایعات پیشرفت می کند. در زمان بروز این علایم، بدخیمی غیرقابل درمان است، زیرا دشواری در بلع هنگامی روی می دهد که حداقل ۶۰٪ از محیط مری توسط سلول های سرطانی درگیر شده باشد. دیسفاژی ممکن است با بلع دردناک (اودینوفاژی)، انتشار درد به پشت و یا قفسه سینه، رگورژیتاسیون یا استفراغ و پنومونی ناشی از آسپیراسیون همراه باشد.

عوارض و متاستاز

شایعترین محل های انتشار بدخیمی (متاستاز) عبارت اند از:

• گرههای لنفی مجاور و فـوق تـرقوه ای
• کبد
• ریه ها
• جنب
• استخوان

سایر عوارض عبارتند از:

• فیستول های نای ـ مری ممکن است ایجاد شوند که عمدتاً در بیماران دچار تومورهای بخش فوقانی و میانی مری قرار دارند.
• همانند سایر کارسینوم های سـلـول سـنگفرشی،هایپرکلسمی ممکن است در غیاب متاستازهای استخوانی ایجاد شود که احتمالاً ناشی از پپتید وابسته به پاراتورمون می باشد که توسط سلولهای تومور تظاهرات بالینی در حدود ۵٪ از سرطانهای مری در یک سوم فوقانی (مری گردنی)، ترشح میگردد.

غربالگری و تشخيص سرطان مری

هـر چـنـد تـلاش در جـهـت غربالگری آندوسکوپیک و سیتولوژیک کارسینوم در بیماران دچار مری بارت به عنوان ابزاری برای ردیابی دیسپلازی درجه بالا مؤثر بوده است، تا به حال تأثیری در کاهش احتمال مرگ در بیماران مبتلا به آدنوکارسینوم مری نداشته است.

در تمامی بیماران مشکوک به ناهنجاری مری برای مشاهده تـومور و به دست آوردن نمونه بافتی جهت تأیید تشخیص، باید ازوفاگوسکوپی انجام شود. از آنجایی که در بیماران در معرض خطر کارسینوم سلول سنگفرشی مری (یعنی سیگاری ها و معتادین به الکل) خـطر سرطان ریه و سرطان های سر و گردن نیز بالاست، معاینه آندوسکوپیک حنجره، نای و برونش ها هم باید صورت گیرد. معاینه کامل فـوندوس معده نیز الزامی است (با بـه عـقب برگردانـدن سر آندوسکوپ).

میزان انتشار تومور به مدیاستن و گرههای لنفی دور آئورت باید به کمک CT اسكـن قفسه سینه و شکم و اولتراسوند آندوسکوپیک بررسی شود. اسكـن PET ، بـرای ارزیابی وجود بیماری متاستاتیک دوردست مفید بـوده، و لذا می تواند اطلاعات دقیقی درباره انتشار تومور به غدد لنفاوی مدیاستن فراهم کند، که می تواند در تعیین میدان های پرتودرمانی مفید باشد. به نظر می رسد چنین اسکـن هایی، چنانچه به صورت متوالی انجام گیرند، می توانند روشی برای ارزیابی زودهنگام قابلیت پاسخدهی به شیمی درمانی قبل از عمل جراحی را فراهم آورند.

پاتولوژی سرطان مری

برای تشخیص قطعی این بیماری نیاز به نمونه پاتولوژی است. در این بخش به نمای پاتولوژی آدنوکارسینوم مری و SCC خواهیم پرداخت:

ریخت شناسی آدنوم کارسینوم

آدنوکارسینوم مری معمولاً در یک سوم تحتانی مری رخ می دهـد و ممكـن اسـت بـه کاردیـای معـده تـهـاجم نمایـد. از آنجایی که ضایعات اولیه می توانند به صورت لکه هـایی صاف یا برآمده بر روی مخاط به ظاهر طبیعی ظاهر شوند، تومورها ممکن است به شکل تودهای برجسته و بزرگ دیده شـونـد کـه بـه طور منتشر ارتشاح یافته و یا زخمی شده و به قسمت های عمقی بافت تهاجم کرده است. در بررسی های میکروسکوپی معمـولاً در مجاور تومور، مری بارت دیده میشود. تومورها معمولاً موسین تولید نموده و غده تشکیل میدهند.

ریخت شناسی SCC مری

برخلاف آدنوکارسینوم که قسمت انتهایی مری را گرفتار می سازد، نیمی ازکارسینوم های سلول سنگفرشی در یک سوم میـانی مـری دیده می شوند. کارسینوم سلول سنگفرشی در ابتدا به صورت یک ضایعه درجـا از دیس پلازی سنگفرشی آغـاز می شود. ضایعات اولیه به صورت ضخیم شدگی های شبه صفحه ای کوچک به رنگ خاکستری مایل به سفید ظـاهـر مـی شـوند. بعـد از گذشت ماه ها تا سال ها، به صورت توده هایی توموری رشد می کنـد که ممکن است شبیه پولیپ بوده و به داخـل مـجـرای مـری رشـد نموده و باعث انسداد مری گردند. درصـدی از تومورهـا یـا زخمی می شوند و یا به صورت ضایعات ارتشاحی منتشری درمی آیند که به داخل جدار مری گسترش یافته و موجب ضخیم شـدگی، سختی و تنگ شدن مجرای مـری می گردند. ایـن تومرهـا بـا تـهـاجم بـه بافت های اطراف مری، مثل راه های هوایی، سبب پنومونی گردیده، یا به آئورت که باعث خونریزی های فاجعه بار می گردند، یا به داخـل – میان سینه و پریکارد گسترش می یابند.اکثر کارسینوم هـای سلول سنگفرشی مـری دارای تمایز خوب تا متوسط هستند. بدون توجه به نوع بافت شناختی تومور به هنگام تشخیص در اغلب موارد تومور به دیواره مری گسترش پیدا کرده است، تومورهـای علامتـدار در حين تشخیص شبکه غنی لنفاوی زیر مخاطی، گسترش طـولی و محیطی را تسهیل نموده و ندول های توموری داخل جداری را می توان چندین سانتیمتر دورتر از تـوده اصـلی مشاهده نمـود. مکان های متاستاز غدد لنفاوی بـر اسـاس مـكـان تومـور متغيـر می باشند.

• سرطان های یک سوم فوقانی مـری بیشـتـر بـه غـدد لنفاوی گردنی متاستاز می دهنـد،
• تومورهـای یک سـوم میـانی مری به غدد لنفاوی میان سینه، اطراف نـائی و نائی- نایژه ای متاستاز می دهند،
• سرانجام تومورهای یک سوم تحتانی مری به غدد لنفاوی معده ای و سلیاک متاستاز میدهند.

درمان سرطان مری

پیش آگهی بیماران مبتلا به کارسینوم مری ضعیف است. تنها حدود ۱۰ درصد بیماران ۵ سال از تشخیص زنـده می مانند؛ لذا هدف از درمان، کنترل علایم است. در ادامه به ۳ روش جراحی، شیمی درمانی و رادیوتراپی را شرح خواهیم داد.

۱. جراحی

درآوردن تمامی تومور قابل رؤیت تنها در ۴۵٪ از بیماران امکان پذیر است و در اکثر موارد، بقایایی از سلول های تومور در لبه های محل جراحی باقی میمانند. چنین اعمال جراحی با میزان مرگ و میر پس از عمل حدود ۵ درصد مـواجـه است که علت آن، فیستول های محل آناستوموز، آبسه های زیر دیافراگم و عـوارض قلبی – تنفسی می باشد.

اگـرچـه اختلاف نظر درباره فواید خارج ساختن تومور از طریق قفسه سینه در مقایسه با فواید خارج ساختن آن از طریق هیاتوس، همچنان ادامه دارد، امـروزه جـراحـان بـاتجربة قفسة سینه بیشتر از خـارج ساختن مـری از طریق قفسه سینه و با حداقل میزان تهاجم استفاده می کنند.

خـارج ساختن آدنوکارسینوم یا سرطان سلول سنگفرشی سطحی از طریق آندوسکوپ، در حال بررسی بوده، ولی تـا کـنون مشخص نشده است که احتمال بقای ناشی از آن، مشابه احتمال بقای حاصل از روش های جراحی متداول باشد. به همین ترتیب، تأثیر تخریب ضایعات دیس پلاستیک در ناحیه مری بارت بر روی کاهش مرگ و میر بعدی ناشی از کارسینوم مری، نامشخص است. برخی متخصصان، از عمل جراحی فوندوپلیکاسیون (یعنی بـرداشـتن پیوستگاه معده به مری) به عنوان روشی برای پیشگیری از ایجاد سرطان در بیماران دارای مری بارت طرفداری کرده انـد؛ در این مورد نیز هنوز دادههایی عینی برای ارزیابی کامل خطرات و فواید این اقـدام تهاجمی در دست نیست. در حدود ۲۰٪ از بیمارانی که پس از جراحی زنده می مانند، تا ۵ سال پس از آن زنده خواهند ماند.

۲. شیمی درمانی

با تـوجه بـه تـردید پیرامون تعریف دقیق «پاسخ بیمار» و همچنین وضعیت جسمانی نامطلوب بسیاری از بیماران تحت درمان و به ویژه مبتلایان به سرطانهای سلول سنگفرشی، ارزیابی داروهای شیمی درمانی میسر نبوده است. با این حال، کاهش قابل توجه ابعاد تومور در ۱۵ تا ۲۵ درصد از بیماران پس از درمان تک دارویی و ۳۰ تا ۶۰ درصد از بیماران پس از درمان چند دارویی (از جمله سیس پلاتین) گزارش شده است.

در زیرمجموعه کوچکی از بیماران که تومورهایشان، ژن HER2 / neu را بیش از حد بیان میکند، به نظر میرسد که نوعی آنتی بادی تک دودمـانی بـه نام تـراسـتوزوماب (هرسپتین) احتمال موفقیت را بـه ویژه در بیماران دچـار ضایعات معدی – مروی، بیش از پیش افزایش دهد. به نظر می رسد اسـتفاده از نوعی داروی ضد رگ زایـی بـه نام بواسیزوماب (آوستین) ، تنها ارزش محدودی در درمان سرطان مـری داشـتـه بـاشد.

۳. پرتودرمانی

ترکیب شیمی درمانی و پرتودرمانی به عنوان روش درمانی اولیه، خواه به تنهایی یا همراه با جراحی متعاقب آنها ممکن است مـؤثر باشد. شیمی درمانی توأم با پرتودرمانی، طـول عـمـر بیماران را بیش از پرتودرمانی به تنهایی افـزایش می دهد.

جمع بندی درمان

در چند کـار آزمـایی تـصادفی شده و یک مـتا آنالیز، استفاده از شیمی درمانی و پرتودرمانی (پیش از جـراحـی) و متعاقباً خارج ساختن مری بـه کـمـک جـراحـی، نتایج بهتری در افزایش طول عمر بیماران داشته است، و برخی گزارش ها حاکی از آن هستند که در صورت کاهش قابل ملاحظه حجم تومور پس از شیمی درمانی و پرتودرمانی، انجام جراحی فایده بیشتری برای بیمار نخواهد داشت.

در مورد بیماران مبتلا به سرطان مری غیرقابل علاج به کمک جراحی، دیسفاژی، سوءتغذیه و درمان فیستولهای نای ـ مری، به عنوان اهداف اصلی درمان مطرح هستند. روش های درمانی تسکین دهنده عبارت اند از:

• گشاد کردن مکرر به کمک آندوسکوپ،
• ایجاد یک گاستروستومی یا ژژونوستومی به کمک جراحی برای رساندن مایع و غذا به بیمار
• قراردادن یک استنت فلزی قابل اتساع به کمک آندوسکوپ برای بای پس کردن تومور
• پرتودرمانی