چرخه زندگی ویروس ها از اتصال به هدف تا رهایی ویروس های تولید شده

چرخه زندگی ویروس ها را میتوان به چند مرحله کلی تقسیم کرد که این مراحل در سلول یا بدن میزبان طی می­شوند. در هر ویروس ممکن است این مراحل تفاوت هایی داشته باشند که با توجه به خانواده آن ویروس تعیین میشود. در ادامه این مطلب مراحل چرخه زندگی ویروس ها یا همان سیکل تکثیر ویروس ها را به طور کلی میخوانیم. این مراحل به طور خلاصه عبارتند از:

1. اتصال (Attachment=Absorption) به سلول هدف
2. نفوذ (Penetration=Entry) به سلول میزبان
3. پوشش برداری (Uncoating): ژنومش را آزاد می­کند.
4. رونویسی یا بیان ماکرومولکول­‌ها و ژن­های ویروس، (بیوسنتز)، کپی­برداری از ژنوم ویروس (مهمترین مرحله)
5. مورفوژنز (Assembly=Morphogenesis): ظاهر شدن ساختار و ریخت ویروس (سرهم­بندی ویروس)
6. آزاد شدن (Release=Shedding): از سلول میزبان!

مرحله اتصال (Attachment/Absorption) چرخه زندگی ویروس ها

در اولین مرحله چرخ زندگی ویروس ها، ویروس باید به گیرنده­ای مخصوص از یک سلول حساس و مستعد میزبان، متصل شود ( بسیار ضروری). مولکول­‌های گیرنده ویروسی برای ویروس‌­های مختلف متفاوت‌­اند. غالبا از جنس گلیکوپروتئین، گاهی پروتئینی (مثل ویروس­های سرماخوردگی (picornaviruses)) و گاهی الیگوساکاریدی (ویروس­های آنفلوآنزا (Orthomyxoviruses) و شبه آنفلوآنزا (Paramyxoviruses)) هستند.

معمولاً مرحله اتصال را به دو بخش تقسیم می­کنند:

1. اول تروپیسم (tropism) یا میل به سلول میزبان
2. دوم اتصال

تروپیسم در چرخه زندگی ویروس ها همان ولع یا گرایش ویروس برای جستجوی گیرنده اختصاصی­ اش می­باشد. همه سلول­‌ها، مستعد (میزبان دلخواه) یک ویروس نیستند و لزوما همه گیرنده­‌های لازم برای اتصال و داخل شدن ویروس را بیان نمی­کنند. مثلاً Poliviruses یا ویروس فلج اطفال فقط به سلول­های CNS و یا به سلول های پوششی روده پریمات­‌ها (انسان و میمون) متصل می‎شود؛ و یا ویروس هپاتیت B روی سلول­‌های هپاتوسیت‌­های کبد گیرنده دارد.

هر سلول مستعد ویروس، ممکن است بیش از صدهزار جایگاه گیرنده برای یک ویروس داشته باشد. دقت کنید که گیرنده، تنها فاکتور موثر بر تروپیسم نیست!

مرحله نفوذ (Engulfment/Penetration)

دو مکانسیم اصلی برای این مرحله از چرخه زندگی ویروس ها داریم که اکثر ویروس‌­ها از این­دو تبعیت می­کنند. (مکانیسم سوم خیلی شایع نیست)

❶ اندوسیتوز:  این روش مخصوص تمام ویروس‌­ها (پوشش­دار و بدون پوشش) است. ویروس به واسطه گیرنده بلعیده شده و در داخل یک وزیکول اندوزومی قرار می‎گیرد. ویروس­‌ها در تکامل آموخته‌­اند که باید به عنوان یک محموله بلعیده شوند و در اطراف آنها یک وزیکول شکل بگیرد و داخل سلول شوند و به جایگاه مورد نظر خود برای تکثیر برسند.

◄اندوسیتوز در چرخه زندگی ویروس ها به واسطه‌ی رسپتور سازمان یافته است. به محض اینکه ویروس از طریق لیگاند به گیرنده متصل شد، سیگنال می­دهد و اندوسیتوز شکل می‌گیرد. پروتئین­‌های کلاترین اطراف وزیکول به صورت داربست ذره را احاطه می‌کنند.

❷ ادغام (fusion): مخصوص ویروس‌­های واجد پوشش (envelope) است. در این فرایند، پوشش (غشا) ویروس با غشای سلول میزبان ادغام می‌شود و “داخل شدن” اتفاق می‌افتد. ویروس به‌­وسیله پروتئین­های فیوژن ویروسی که بر روی پوشش اش وجود دارند، از عرض غشا عبور می­کند. این پروتئین‌­ها دارای خاصیت ادغام با غشا هستند و پس از اتصال به گیرنده میزبان، فعال می‌شوند.

◄ علاوه بر گیرنده‌های اصلی ویروس که در سطح قرار دارند و در اتصال اولیه مهم هستند، ممکن است گیرنده­‌های دیگر به نام (گیرنده‌های همراه (کمک کننده سلولی) (co-receptor)) داشته باشیم. مثلاً در ویروس ایدز، گلیکوپروتئینِ گیرنده شماره ۴۱ ویروس به co-receptor آن (CCR5) متصل می‌شود و نقش مهمی در ادغام و دخول آن دارد.

❸ نفوذ مستقیم (Direct penetration): این مکانیسم در چرخه زندگی ویروس ها خیلی شایع نیست و عبارت است از نفوذ مستقیم و عبور ویروس از غشای پلاسمایی.

مرحله پوشش ­برداری (Uncoating) در چرخه زندگی ویروس ها

◄در این مرحله از پرخه زندگی ویروس ها برداشتن پوشش پروتئینی (کپسید) ویروس و آزادسازی ژنوم برای تکثیر انجام میشود که ۲ حالت دارد:

• حالت اول، اینکه ژنوم به صورت (+)sRNA آزاد شود.
• حالت دوم، اینکه ژنوم به شکل sRNA(-) آزد شود.

نوکلئوکپسیدها معمولا حاوی آنزیم پلی‎مراز هستند. این مرحله، ممکن است به اسیدی شدن pH در آندوزوم نیاز داشته باشد.

رونویسی یا بیان یا تولید نسل (مهمترین مرحله)

ممکن است ویروس تا مرحله Uncoating هم جلو بیاید ولی دراین مرحله از چرخه زندگی ویروس ها موفق نباشد. ویروس‌­های DNA دار نسبت به ویروس‌­های RNAدار، معمولا سازمان یافته ­تر هستند و تشکیلاتی هم از خود دارند ولی بقیه را از سلول میزبان می­گیرند. ویروس­‌های DNA دار در ۳ مرحله تکثیر می­شوند:

1. مرحله آلفا (Immediately early): ابتدا پروتئین­‌ها یا ژن­‌هایی به نام ژن‌­های آلفا یا زودرس فوری را بیان می­کنند. در این مرحله آنزیم پلی­مراز، خود را برای مرحله بعد می­سازد. ژن­‌های مرحله آلفا مثلا در هرپس ­ویروس ­ها کاملا مشخص ­اند و محصولات آن­ ها پروتئین­ های تنظیمی است که برای تکثیر و مقابله با سیستم های میزبان (مثل MHC) نیاز است.
2. مرحله بتا یا early primary: تکثیر ژنوم ویروس
3. مرحله گاما یا late: تولید پروتئین­ های ساختاری-تاخیری مانند پروتئین ­های کپسید و یا گلیکوپروتئین­ های ویروسی.

اما چرا ویروس های DNA دار غالباً به هسته و ویروس ­های RNA دار غالباً به سیتوپلاسم می‌روند؟ هیچ سلولی یافت نشده که به­ وسیله آنزیم بتواند از روی RNA، RNA بسازد، ولی ویروس ها به صورت استثنایی توانسته­ اند با آنزیم ترانس کریپتاز این کار را انجام بدهند. بعد از اینکه پروتئین های ویروسی تولید شدند غالباً دستخوش اصلاح یا modification می­شوند. modification شامل فرایندهایی ازجمله glycosylation (اضافه شدن قند)، acylation (اضافه شدن چربی) و cleavages (شکست و بند یا پردازش) می­باشد.

تصور کنید؛ آنزیم همانندساز می­خواهد از روی ژنوم +s همانندسازی کند. ابتدا یک رشته مکمل به اسم رشته حد واسط که رشته منفی است (مکمل رشته مثبت) می­سازد. اکنون از روی آن، عین رشته قبلی را می­سازد. بنابراین ساخت یک رشته حد واسط حتما ضروری است.

RNA ویروس ها

در این مرحله از چرخه زندگی ویروس ها استراتژی تکثیر در بین RNA ویروس­ ها بسیار گسترده و متنوع است. در ارتباط با RNA ویروس ­ها، دو تا اصطلاح داشتیم (sRNA+ و -)

❶sRNA+

یعنی ژنوم کاملاً از پوشش جدا ‎گردد که به آن RNAی برهنه یا Free nucleic acid می­گویند. مثل Picornaviruses و Retroviruses. به این حالت sense positive هم گفته میشود. در این حالت، ژنوم ویروسی، مکمل یک mRNA ویروسی است؛ به عبارتی نقش mRNA را بازی می­کند؛ یعنی بلافاصله بعد از uncoating، کل ژنوم ویروس ترجمه می‌شود و به یکباره تمام پروتئین­ های ویروسی ساخته می‌شود. پلی­ پروتئین یا پیش­پروتئین تولید می‌شود. در این حالت از چرخه زندگی ویروس ها یک زنجیره پلیپتیدی تولید می‌شود که تمام ژن­ ها و تجهیزات ویروس را در بر می‌گیرد، بعدا پردازش شده و هر پروتئینِ برش خورده، تا میخورد و اعمال مخصوص خودش را انجام می­دهد و در نهایت مقدمات تجهیز ویروس را فراهم می‌کند. مثلا یکی از پروتئین هایی که در این پلی ­پروتئین است، ممکن است پروتئین مربوط به آنزیم ویروس باشد که برای تکثیر ژنوم ویروس به کار خواهد رفت.

❷ sRNA-

نوکلئوکپسید در داخل سلول آزاد است؛ (نه ژنوم خالی) یعنی قسمتی از کپسید به ژنوم متصل و همراه آن است و این کمپلکس آزاد است؛ مثل Reoviruses, Rhabdoviridae یا Orthomyxoviruses . به این حالت sense negative هم گفته میشود. در این حالت، ژنوم معادل یا مکمل mRNA نیست!

◄ در این حالت از چرخه زندگی ویروس ها، ذره ویروس نوع خاصی از پلی­مراز به نام ترانس­ کریپتاز (Transcriptase) را با خود حمل می‌کند که بعد از ورود ویروس به سلول میزبان، از ژنوم آن mRNA می‌سازد که بسته به بیولوژی ویروس، ممکن است از ابتدا تا انت ها نباشد (قسمتی انتخاب شود). محصولات آن باعث تکثیر و تولید قطعات ویروسی و در نهایت ساخت ویروس کامل می‌شود.

◄ یک حالت داریم که به آن Subgenomic mRNA گفته میشود. ممکن است در این حالت، فرایند splicing (پردازش و پیرایش در اتصال اگزون های RNA) اتفاق بیفتد. (ویژه s+ و s-). مانند Orthomyxoviruses و Retroviruses.

RNA یک مولکول قطبیت دار است (قطب + و -) ولی DNA قطبیت ندارد. برای RNA 4 به طور کلی حالت داریم که در زیر دو حالت را میبینیم:

• ssRNA (-) :RNA دار، تک رشته، قطبیت منفی
• dsRNA (+) : RNA دار، دو رشته، قطبیت مثبت (Reoviridae)
• ssDNA: ویروس DNAدار، تک رشته (فقط parvoviridae)
• dsDNA: ویروس DNAدار، دو رشته (همه بجز پاروویریده)

مرحله مورفوژنز (Morphogenesis/Assembly) در چرخه زندگی ویروس ها

وقتی ذرات ویروسی در طی چرخه زندگی ویروس ها ساخته شد، ژنوم ویروس و پلی پپتیدهای کپسید بر روی یکدیگر سوار می­شوند و progeny viruses (یک ذره نوظهور ویروسی) را می­سازند. معمولاً ویروس ­های بدون پوشش در سلول­ های آلوده تکثیر می‌کنند.

مرحله آزادشدن (Release/Shedding)

۲ مکانیسم کلی زیر برای این مرحله از چرخه زندگی ویروس ها وجود دارد:

1. ویروس‌­هایی که پوشش لیپیدی ندارند در سلول ­های عفونی تجمع یافته و در نهایت باعث انهدام یا لیز سلولی می­شوند و از این طریق از سلول خارج می­شوند.
2. ویروس­های پوشش­دار از طریق فرایندی به­نام budding با جوانه زدن، پوشش لیپیدی کسب می­کنند.

◄ گلیکوپروتئین­‌های اختصاصی ویروسی، در غشای مورد نظر (اکثراً غشای پلاسمایی؛ ممکن است غشای اندامک­ هایی مثل ER یا هسته هم باشد) جای می­گیرند. نوکلئیک اسید ویروس، از غشایی که گلیکوپروتئین ها بر روی آن مستقر شده­ اند جوانه زده و بخشی از غشا را به خود می­گیرد که بر روی آن گلیکوپروتئین های ویروسی قرار دارند. پس ویروس­های گلیکوپروتئین دار، همان ویروس ­های غشادار (پوشش ­دار) اند.

عامل عفونت زایی ویروس ­های پوشش ­دار، پوشش آن ­هاست؛ به همین دلیل میتوان با آسیب زدن به غشای ویروس از عفونت زایی آن جلوگیری کرد (مثل آنفلوآنزا و کرونا ).