لنفوم هوچکین؛ اتیولوژی، طبقه بندی، تظاهرات بالینی،درمان و پروگنوز

لنفوم هوچکین نوع و گروهی از نئوپلاسم ها میباشد که با داشتن سلول های غول آسا (جاینت سل) و توموری به نام سلول هـای ریـد ـ اشتنبرگ مشخص می گردند. لنفوم ها به طور کلی گروهی از نئوپلاسم ها هستند که همانطور که از نامشان پیداست سیستم لنفاوی بدن را درگیر میکنند. نمیتوان واژه سرطان را به طور جامع برای این بیماری ها بکار برد زیرا گاهی رفتار این لنفوم ها متفاوت از یک سرطان میباشد. لنفوم هوچکین از یک غده لنفاوی و یا زنجیره ای از غدد لنفاوی اغـاز گردیده و به تدریج و به طور مجـاورتی بـه غـدد لنفـاوى مجـاور گسترش پیـدا مـی کنـد.

اتیولوژی یا دلایل ایجاد بیماری لنفوم هوچکین

همانند سایر نئوپلاسم ها و سرطان ها، لنفوم هوچکین نیز به یکسری دلایل ژنتیکی و یکسری دلایل محیطی ایجاد میشود. گاهی عوامل محیطی باعث تغییر ژنتیکی میشوند و اینچنین بیماری پدید می آید. در ادامه به بررسی دلایل عمده و شناخته شده بروز بیماری لنفوم هوچکین میپردازیم.

موتاسیون در B Cell های زایگر

تا بیشتر قرن بیستم، منشأ سلول های RS نامشخص بود. اما با مطالعات مولکولی روی سلول های منفرد RS که بر روی اجزاء آن صورت گرفت، ماهیت اصـلی ایـن سـلول ها شناخته شد. این مطالعات نشان داد که تمام سلول های RS در هر بیمار از نقطه نظر نظـم مجـدد در ژن ایمونوگلوبولین مشابه بوده و ژن های ایمونوگلوبولینی که نظـم مـجـدد پیـدا کرده اند دچار جهش هـای سـوماتیکی زیادی بوده و چنین حادثه ای در شرایط معمـولی تنهـا در سلول های B مراکـز زایگر فولیکول های لنفاوی ایجاد می شود و امروزه پذیرفته اند کـه لنفوم هوچکین یک نئوپلاسـمی اسـت کـه از سلول های B مراکز زایگر برمی خیزند.

ویروس EB

سرنخ دیگری که از علت بـه وجـود أمـدن لنفوم هوچکین به دست آمده ناشی از ابتلا مکرر به ویروس EB می باشـد. در بیش از ۷۰٪ از لنفوم هـای هوچکینی از نـوع سـلـول هـای مختلط، و تعداد کمتری از انواع دیگر نوع کلاسیک هوچکین، در سلولهای RS ، ویروس EB دیده شـده اسـت. ساختمان ژنوم ویروس در تمام سلول های RS یک تومـور، مشـابه هـم میباشند و این امر نشان می دهد که قبل از اینکه سلول B دچار هر نوع تغییری گردد، به عفونت با ویروس EB دچـار شـده و (احتمالاً در ارتباط با آن) دچار تغییر و گسترش دودمانی گردیده است. از این رو، به احتمال زیاد عفونت با ویروس EB در یکی از چند مرحله تغییراتی که در سلول هـای B بـرای ایجـاد تومـور وجـود دارد، مخصوصاً در لنفوم هوچکین از نـوع سـلول هـای مختلط نقش دارد.

سیتوکین های التهابی

ارتشاح سلول های آماسی غیرنئوپلازی که در این لنفوم دیده می شود، ناشی از تعدادی سیتوکین هایی است که برخی از آنها از سلول های RS ترشح می شـوند، از جملـه ۵-IL که باعث فراخوانی ائوزینوفیل ها می گردند، TGF-B که یک عامل ایجادکننده فیبروز می باشد و ۱۳-IL که احتمالاً رشـد سلول هـای RS را از طریـق اتوکرینی تحریک می نماید می باشند. در مقابل، سلولهای آماسی که به این سیتوکین ها پاسخ می دهند، قبل از اینکه تنها یک ناظر باشند، عواملی را تولید می کند که به رشد و بقـاء سـلول های RS کمک می کنـد و بدین ترتیـب باعـث واكـنـش بـافتی بیشـتری می گردند.

لیگاندهای PD

سلول های رید-اشتنبرگ در لنفوم هوچکین کلاسیک، میـزان بـالایی از لیگاندهای PD را کـه عـواملی بر ضد پاسخهای سلول T می باشند، بارز می سازند. در بسیاری از تومورها، بر روی ناحیه ای از کروموزوم شماره ۹ ژنهـایی وجود دارند که دو نوع لیگاند PD را رمزگذاری می کنـد PD – L1 و PD – L2 ، که ژنهایی تقویت کننده محسوب شـده و به نظر می رسد به بروز بیش از حد عوامـل ضدپاسـخ هـای سلول T کمک می کند. اهمیت بروز لیگاند PD در آزمایشات بالینی با تجویز پادتن هایی که باعث مسدود شدن ۱ – PD که گیرنده لیگاندهای PD سلول T می باشد، می گردند و منجر به پاسخ دهی سلول T می شوند، به اثبات رسیده است. بسیاری از تومورها، حتی آنهایی که به تمام درمـان هـا مقاوم هستند، به پادتنهای ۱ – PD پاسخ می دهنـد. به نظر می رسد که این اثربخشی احتمالاً ناشی از واکنش مجـدد پاسخ پنهان میزبان که در جریان محور پیام دهی لیگاند – PD PD / 1 خنثی شده بود، به وجود می آید.

طبقه بندی لنفوم هوچکین

اگرچـه امـروزه مشخص گردیده که لنفوم های هوچکینی تومورهایی غیرمعمول با منشاء سلول هـای B می باشند، ولـی بـا ایـن وجـود از نقطـه نظـر ویژگی هـای پاتولوژی و بالینی غیرعادی خود، از لنفوم های غیرهوچکینی کاملاً متمایز می باشند. بر اساس آخرین طبقه بندی که در مورد لنفـوم هـای هوچکینی صورت گرفته آنها را به پنج زیرگروه تقسیم می کنـد:

1. اسکلروز ندولر
2. با سلولهای مختلط
3. سرشار از لنفوسیت
4. با کاهش لنفوسیت
5. با ارجحیت لنفوسیت

در چهـار زیر گروه اول سلول های رید – اشتنبرگ از نظر ویژگی های ریخـت شناختی و ایمونوفنوتیپی تشابهات زیادی با یکدیگر دارنـد، و همین مسئله باعـث شـده که برخی از محققـان آنهـا را در مجمـوع تـحـت عنـوان «لنفـوم هـوچکین کلاسیک» نام گذاری نمایند. در نوع با ارجحیت لنفوسیت هـا، با داشتن ویژگی های سلول های B مرکز زایا به وسیله سلول هـای ريد ـ اشتنبرگ، از سایر گروه ها آن را جدا کرده اند.

علائم لنفوم هوچکین

لنفوم های هوچکینی نیز هماننـد لنـفـوم هـای غیرهوچکینی، به صـورت بزرگی بدون درد غـدد لنفـاوی بـروز کنند. اگرچه تشخیص افتراقـی بـیـن ایـن دو نـوع لنفـوم، از طریق نمونه برداری بافت قطعی می گردد، ولی چند نمای بالینی وجود دارد که تشخیص را به نفـع لنفـوم هوچکین می کشاند. در زیر به این موارد اشاره خواهیم داشت:

پس از آن که تشخیص بیماری قطعی گردید، جهت نحوه درمان و اینکه پیش آگهی بیمار چگونه خواهـد بـود، مرحله بندی آن صورت می گیرد. مرحله بندی به شکل زیر است:

بیمارانی که جوان تر هستند، اغلب در مراحل I یا II قرار دارند و معمولاً فاقـد علائمی که «نشانگان B » نامیده می شـود (تـب، کـاهش وزن، عرق شبانه) هستند. بیمارانی که در مراحل پیشرفته تـر بیماری قرار دارند (در مراحل III و IV بیشتر احتمال دارد که نشانگان B و خارش و آنمی را نشان دهند.

پیش آگهی

پیش آگهی بیمارانی که مبتلا بـه لنفوم هوچکین هستند، حتی آنها که دارای بیماری پیشرفته ای می باشند، بسیار خـوب است.

• میزان بقاء ۵ ساله برای مبتلایان به مرحلـه I-A یا II-A بسیار خوب و نزدیک به ۱۰۰٪ میباشد.
• حتی در بیمارانی که در مراحل پیشرفته تری قرار دارنـد (مثـل IV – A یا IV – B میـزان بقاء ۵ ساله به ۵۰٪ می رسد.)

آنهایی که با پرتودرمانی مدت هـای طولانی زنده می مانند، خطر بـروز بـدخیمی های دیگری مثـل سرطان ریه، ملانوم و سرطان پستان در آنها بسیار بالا است. همچنین بیماری قلبی عروقی نیز گزارش گردیده است. چنین نتایجی سبب گردیده که امروزه روش های جدیدتری در مـورد نحوه درمان این بیماران طرح ریزی گردد که طی این روش ها تا آنجا که ممکن است از به کارگیری پرتودرمانی کمتر استفاده شود و بیشتر از عوامل شیمیایی با اثرات سمی کمتـر، استفاده شـود.

همانگونه که قبلاً ذکر شـد، تجـویز پادتن هـای ضـد ۱-PD در بیمارانی که دارای عود مجدد بودند، پاسخهای بسیار خوبی را به دنبال داشته است. در بیماران مبتلا به لنفوم که به درمـان هـا مقـاوم هستند، درمان به طریق ایمونوتراپی، امیدوار کننده است.

درمان لنفوم هوچکین

درمان لنفوم هوچکین از جمله درمان های بسیار اثر بخش در علم پزشکی است. لنفوم هوچکین یک نئوپلاسم خونی است که علامت اصلی آن بزرگی بدون درد غدد لنفاوی است. این بیماران به خوبی به درمان ها پاسخ میدهند و پیش آگهی این بیماری نزدیک به ۹۰% بهبودی است.  در بیماران با عوامل پیش آگهی خوب، انجام پرتودرمانی گسترده از قابلیت درمانی بالایی برخوردار است.

شیمی درمانی

بیماران بـه صـورت عمومی، در هر مرحله ای که باشند، تحت شیمی درمانی قـرار میگیرند. بیماران مبتلا به بیماری محدود و یا با پیش آگهی خوب، تحت تجویز کوتاه مدت شیمی درمانی و به دنبال آن پرتودرمانی گره های لنفاوی درگیر قرار می گیرند. بیماران مبتلا به شکل گسترده تر بیماری یا آنهایی که سندروم B را نشـان می دهند یک دوره شیمی درمانی کامل دریافت میکنند. (سندروم B عبارت است از : تب، کـاهش وزن، عرق شبانه )

رژیم های شایع در شیمی درمانی

داکسوروبیسین، بلئومایسین، وينبلاستین و داکاربازین ( ABVD ) از جمله رژیم های شیمی درمانی محبوب برای درمان لنفوم هوچکین هستند. امروزه برای اکثر بیماران رژیم ABVD تجویز می شود.

یک رژیم شیمی درمانی هفتگی به نام Starford V بـه مـدت ۱۲ هفته بـه طـور رایج شده است. البته در این روش درمانی، از پرتودرمانی نیز استفاده می شود که می تواند باعث بروز عوارض دیررس تهدیدکننده حیات مـانند بیماری زودرس عروق کرونر و ایجاد تومورهای توپر ثانویه شود.

در اروپا استفاده از یک رژیم درمانی با دوز بالا بنام BEACOPP که حاوی داروهای آلکیله کننده می باشد، مقبولیت یافته است و ممکن است در بیماران بسیار پرخطر نتایج بهتری داشته باشد. عمر طولانی مدت عاری از بیماری در بیماران مبتلا به بیماری پیشرفته، در غیاب علائم سیستمیک، بیش از ۷۵٪ و در افراد دارای علایم سیستمیک بین ۷۰ – ۶۰٪ میباشد.

عود پس از درمان

اغلب بیمارانی که پس از درمان اولیـه، دچـار عـود بیماری می شوند همچنان به درمان پاسخ می دهند. بیمارانی که از درمان اولیه بوسیله پرتودرمانی دچـار عود می شوند، در صورتی که تحت شیمی درمانی قـرار بگیرند، بسیار خوب به درمان پاسخ می دهند. در صورت عود به دنبال شیمی درمانی مـؤثر، شیمی درمانی با دوز معمول موجب بهبود قطعی نخواهـد شد. با ایـن وجـود، بیمارانی که دوره بهبودی اولیه طولانی داشته انـد، از ایـن قانون مستثنی هستند.

پیوند مغز استخوان اتولوگ میتواند نیمی از بیمارانی را که با شیمی درمانی مـؤثر به بهبود طـولانی نرسیده انـد درمـان نـماید. ایـمونوتوکسین brentuximab vedotin ، شیمی درمانی با هدف قرار دادن CD30 ( که به صورت انتخابی سلولهای بیان کننده CD30 را هدف قرار میدهد) در روند نجات برای درمان اولیه به ABVD اضافه می شود. به دلیل موفقیت زیاد درمان در مبتلایان به بیماری هوچکین، بررسی عوارض طولانی مدت بیماری از جمله اهداف مطالعات بالینی به شمار می آید.

عوارض درمان

در واقع در بعضی از بیماران مبتلا به مراحل اولیه بیماری، بیشتر بیماران به دلیل عوارض طولانی مدت درمان فوت کرده اند تـا خـود بیماری. این امر بخصوص در موارد بیماری محدود صدق می کند. مهمترین عـوارض دیـررس عـبارت انـد از: سرطان های ثانویه و صدمات قلبی. بیماران طی ۱۰ سال نخست پس از شیمی درمانی ترکیبی حاوی عوامل آلکیلان توأم با پرتودرمانی، در خطر ایجاد لوسمی حاد (خصوصا لوسمی میلوئیدی حاد) هستند.

به نظر می رسد که احتمال وقـوع ایـن حـالت در رژیم های درمـ ـانی مشـابه (MOPP (mechlorethamine incristine , procarbazine , prednisone بیش از ABVD باشد. خـطر ایجاد لوسمی حـاد پس از درمان بیماری هوچکین بـه تـعـداد مـوارد تماس با داروهای ایجادکننده لوسمی (یعنی استفاده از چندین دوره درمان پس از عود بیماری) و سن بیمار تحت درمان (افراد با سن بیشتر از ۶۰ سال بویژه در خطر بیشتری قرار دارند) نیز بستگی دارد.

پیدایش کارسینوم به عنوان عـارضه درمـان لنفوم هوچکین، از مشکلات عـمده بیماری محسوب می شود. تومورهای جـدید معمولاً ده سال پس از درمان ایجاد می شوند و این امر در پرتودرمانی بیش از شیمی درمانی مشاهده می شود. به همین دلیل در زنان جـوان مبتلا به بیماری هوچکین که تحت پرتودرمانی قفسه سینه قـرار می گیرند، انجام ماموگرافی غربالگرانه، ۵ الی ۱۰ سال بعد از درمان لازم خواهد بود. مصرف سیگار باید در کلیه بیماران تحت پرتودرمانی قفسه سینه منع گردد.

همچنین، پرتوتابی قفسه سینه باعث تشدید بیماری عروق کرونری شده و بیماران را باید تشویق نمود تـا عـوامـل خـطرزای مربوط به بیماریهای عروق قلبی، مانند سیگار کشیدن و افـزایش سطح کلسترول خـون را بـه حـداقـل بـرسانند. پرتوتابی گردن خطر آترواسکلروز کاروتید و سکته مغزی را افزایش میدهد. تعدادی از عوارض جانبی دیررس ناشی از درمان بیماری هوچکین شـناخته شـده انـد. بیماران تحت پرتودرمانی ناحیه قفسه سینه، در خطر بالای ایجاد کم کاری تیروئید بوده، باید به طور متناوب از طریق سنجش میزان تیروتروپین بررسی شوند تا پیش از شروع علائم بیماری شناسایی گردند.

سندروم لرمیت

در نزدیک به ۱۵٪ بیماران لنفوم هوچکین تحت پرتودرمانی قفسه سینه، احتمال وقوع سندرم لرمیت وجـود دارد. ایـن سـندرم بـصورت احسـاس «شوک الکتریکی» در اندام تحتانی، به هنگام خم کردن گردن روی میدهد. ناباروری از عوارض مهمی است که تمام بیماران را تهدید میکند. در هر دو جنس مذکر و مؤنث، خطر ناباروری دائمی وابسته به سن بوده و احتمال ؛ بهبود آن در جوانان بیشتر است. همچنین احتمال برگشت باروری در درمان با ABVD بیشتر میباشد.