هورمون پاراتورمون یا PTH چیست؟ چه کاری انجام میدهد؟

هورمون پاراتورمون یا هورمون پاراتیروئید یا PTH یکی از هورمون های غده پاراتیروئید است که در متابولیسم کلسیم به همراه هورمون کلسی تونین نقش دارد. غده پاراتیروئید ۴ تا غده کوچک هستند که در پشت غده تیروئید قرار دارند. در شکل زیر ساختار هورمون پاراتورمون نشان داده شده است که یک هورمون پروتئینی است و از ۸۴ اسید آمینه تشکیل شده است.

عملکرد هورمون پاراتورمون (PTH)

هورمون پاراتورمون چندین عملکرد دارد که عبارتند از:

1. افزایش تحلیل استخوان یا به عبارتی جذب استخوان به داخل خون (bone resorption) که باعث افزایش فراخوانی کلسیم از استخوان به داخل خون می‌شود
2. باعث افزایش بازجذب کلسیم در توبول‌های انتهایی (دیستال) کلیه می‌شود
3. هم استئوبلاست‌ها و هم استئوکلاست‌ها را تحریک و فعال می‌کند
4. تولید فرم فعال ویتامین D₃ را  از طریق اثر تحریکی روی ۱α-هیدروکسیلاز، افزایش می‌دهد
5. بازجذب فسفات در توبول‌های ابتدائی (پروگزیمال) را کاهش می‌دهد.

وقتی PTH افزایش پیدا کند باعث bone resorption (جذب استخوان) می‌شود ولی گیرنده‌ی PTH روی استئوبلاست‌ها است (در حالیکه تحلیل استخوان کار استئوکلاست‌هاست که از خانواده مونوسیت‌ها و ماکروفاژها هستند). استئوبلاست‌ها یک سری فاکتورها یا سیگنال‌هایی را ایجاد می‌کنند از جمله:

1. فاکتور محرکه‌ی کلونی ماکروفاژ (M-CSF)،
2. استئوپروتگرین (OPG یا فاکتور مهارکننده‌ی استئوکلاستوژنز) که نقش تنظیمی دارد و
3. یکی از فاکتورهای بسیار مهم به نام RANK ligand یاreceptor activator of nuclear factor kappa-B ligand که این فاکتورها به صورت ثانویه باعث فعال شدن استئوکلاست‌ها می‌شوند.

شکل زیر یک سلول استئوکلاست را نشان می‌دهد که گیرنده‌ی RANK روی آن است که RANKL به آن متصل می‌شود. سلول استئوبلاست سه فاکتور را آزاد می‌کند. RANKL، M-CSF و OPG که RANK ligand و M-CSF به گیرنده‌های خود روی سلول‌های پیش استئوکلاست‌ها باند می‌شوند. پس گیرنده‌های آن‌ها روی سطح سلول‌هایی مثل پری‌استئوکلاست‌ها یا مراحل قبل از پری‌استئوکلاست‌ها است که به این سلول‌ها باند شده و سبب تمایز این سلول‌ها می‌شوند و در نهایت کاری که این دو فاکتور انجام می‌دهند، سلول‌های پری‌استئوکلاست‌ها را به فرم فعال (mature) استئوکلاست‌ها تبدیل می‌کنند که یک سری سلول بزرگ چند هسته‌ای هستند و کار آن‌ها جذب و هضم استخوان است.

اما کاری که استئوپروتگرین (OPG) انجام می‌دهد به RANKL متصل می‌شود و اجازه نمی‌دهد که RANK lingand کار خود را انجام دهد و تمایز سلول‌های پری‌استئوکلاست به سلول‌های استئوکلاست صورت بگیرد. به عبارت دیگر تولید فرم‌های بالغ استئوکلاست کم می‌شود. هورمون‌های متعددی می‌توانند روی ترشح RANKL یا OPG اثر گذاشته و از این طریق می‌توانند روی روند استخوان‌سازی نقش داشته باشند یا هضم استخوان را سریع‌تر کنند یا برعکس استخوان‌سازی را زیاد کنند.

شکل زیر نشان می‌دهد که کار استئوکلاست هضم‌کردن یا جذب استخوان است. هم ماده‌ی آلی و هم ماده‌ی معدنی را جذب می‌کند و به دنبال آن استئوبلاست‌ها تولید استخوان را انجام می‌دهند.

در شکل زیر یک سلول استئوکلاست نشان داده شده است که به سطح استخوان چسبیده و یک قسمت غشا حالت پرز مانند پیدا کرده و به دنبال تحریک گیرنده‌های RANK باعث تبدیل شدن به فرم بالغ می‌شود که می‌تواند لیزوزوم‌ها را پاره کرده و باعث آزاد شدن آنزیم‌های پروتولیتیک شود. همچنین یک سری پروتئین‌های پمپی دیگر را فعال می‌کند که باعث افزایش آزاد شدن اسیدهای سیتریک و لاکتیک به داخل خون می‌شود.

تنظیم متقابل هورمون PTH و کلسیم

در نمودار شکل بالا محور افقی نشان دهنده‌ی غلظت کلسیم آزاد در خون بر حسب mM و محور عمودی نشان دهنده غلظت PTH در خون است. وقتی غلظت کلسیم کم می‌شود میزان پاراتورمون به مقدار قابل توجهی افزایش می‌یابد.

در نمودار شکل بالا محور افقی بر حسب زمان (ساعت) و محور عمودی غلظت کلسیم یا فسفات را نشان می‌دهد. وقتی PTH را به داخل بدن یک حیوان تزریق کنند کلسیم افزایش می‌یابد و فسفات در سرم کاهش پیدا می‌کند. اثر پاراتورمون بر روی فسفات سریع‌تر از کلسیم است.

در نمودار شکل زیر نیز محور افقی غلظت کلسیم در پلاسما برحسب mg/dL و محور عمودی سمت چپ غلظت PTH را نشان می‌دهد. با صرف‌ نظر از نمودار آبی رنگ، دو نمودار دیده می‌شود. یک نمودار قرمز توپر که اثرات حاد (Acute) را نشان می‌دهد و نمودار خط چین که اثرات مزمن (Chronic) را نشان می‌دهد.

مقدار نرمال کلسیم با یک ضربدر نشان داده شده است. اگر غلظت کلسیم به صورت حاد و ناگهانی تغییر کند، از نمودار توپر تبعیت می‌کند. اما اگر غلظت کلسیم به صورت مزمن و تدریجی تغییر کند، از نمودار خط چین تبعیت می‌شود. شیب نمودار خط چین شدیدتر است که به معنی تغییرات بیشتر روی PTH است که یکی از دلایل آن می تواند به خاطر هایپرتروفی خود غده پاراتیروئید باشد.

در شکل زیر چندین نمودار نمایش داده شده که تزریق هورمون PTH را نشان می‌دهد. نمودار A غلظت کلسیم و فسفات را نشان می‌دهد به طوری که فسفات سریعاً کاهش می‌یابد و کلسیم افزایش می‌یابد. تفاوتی که این شکل با شکل بالاتر دارد این است که مدت زمان تجویز PTH تا مدتی ادامه داشته و به صورت تک دوز نیست. اگر به نمودار C توجه کنید، غلظت کلسیم در ادرار را نشان می‌دهد که در ابتدای تزریق غلظت کلسیم در ادرار کاهش پیدا کرده ولی همین‌طور که تجویز ادامه داشته به تدریج کلسیم موجود در ادرار زیاد شده و حتی بیشتر از مقدار کنترل می‌شود که به دلیل افزایش غلظت کلسیم در پلاسما است. زیرا وقتی غلظت یک یون یا یک ماده‌ی غذایی زیاد شود و از ماکزیمم توانایی بازجذب سلول‌های کلیوی فراتر رود سبب افزایش دفع ادراری آن‌ها می‌شود.

مروری بر تأثیر هومرون پاراتورمون در جذب استخوان

PTH به گیرنده‌های روی سلول‌های استئوبلاست باند شده و باعث تحریک سنتز RANKL می‌شود که به آن استئوپروتگرین لیگاند (OPGL) نیز گفته می‌شود. RANKL به‌گیرنده‌های خود (RANK) روی پری‌استئوکلاست (سلول‌های پیش‌ساز استئوکلاست) باند می‌شود و باعث تمایز آن به سلول‌های استئوکلاست بالغ می‌شود که یک لبه‌ی پرزدار را به وجود می‌آورد و باعث آزاد شدن آنزیم‌ها و اسیدهایی می‌شود که bone resorption یا جذب استخوان را سبب می‌شود.

هورمون پاراتورمون در روده‌ی باریک تأثیر مستقیم ندارد و اثر مستقیم آن بیشتر روی کلیه و استخوان‌ها است اما در مورد ۱و۲۵ دی‌هیدروکسی کوله کلسیفرول مکان اصلی و عملکرد اصلی آن در روده‌ی باریک است یعنی باعث افزایش جذب کلسیم می‌شود و مقداری هم جذب فسفات را زیاد می‌کند.

PTH بر روی استخوان‌ها باعث رشد استئوبلاست‌ها و بقای آن‌ها می‌شود و سنتز و آزاد شدن یک سری فاکتورها مثل M-CSF ، RANKL و OPG را زیاد می‌کند. افزایش غلظت آن به صورت chronic (مزمن) باعث افزایش آزادسازی کلسیم و فسفات از استخوان به داخل خون می‌شود اما کاری که فرم فعال ویتامین D انجام می‌دهد، استئوبلاست‌ها را بیشتر به PTH حساس می‌کند و همچنین در تولید استوئید و کلسیفیکاسیون نقش تنظیمی دارد.

PTH در کلیه باعث تحریک فعالیت ۱α-هیدروکسیلاز می‌شود و همچنین جذب کلسیم را در قطعات ضخیم قوس هنله و دیستال توبول زیاد می‌کند اما سبب مهار بازجذب فسفات از توبول ابتدائی می‌شود. فرم فعال ویتامین D₃ معمولاً روی بازجذب کلسیم اثر مینیمم دارد اما بازجذب فسفات توسط توبول ابتدائی را افزایش می‌دهد (برعکس PTH).

PTH تأثیری روی غده‌ی پاراتیروئید ندارد بلکه بیشتر کلسیم تأثیرگذار است اما ویتامین D₃ فعال، بیان ژن PTH را مستقیماً مهار می‌کند و همچنین مستقیماً بیان ژن گیرنده‌های کلسیمی را تحریک می‌کند. نبود RANK ligand سبب استئوپتروزیس می‌شود (افزایش دانسیته و تراکم استخوانی) چون وقتی RANKL نباشد استئوکلاست‌ها به شکل بالغ تبدیل نمی‌شوند و نمی‌توانند کار خود را انجام دهند. برعکس از دست رفتن OPG باعث استئوپروسز یا استئوپروز می‌شود (کاهش دانسیته یا تراکم استخوان) زیرا تعداد زیادی استئوکلاست ایجاد می‌شود.