لیپوپروتئین ها; شیلومیکرون ها، LDL,VLDL, HDL و آپوپروتئین ها

لیپوپروتئین ها درواقع اشکال انتقالی چربی ها در بدن هستند که انواع مختلفی دارند. مهم ترین نوع لیپوپروتئین ها شیلومیکرون, VLDL,HDL و LDL هستند. هرکدام از این لیپوپروتئین ها در برهم کنش با آپوپروئین هاست. در ادامه به بررسی این موارد و خواص بیوشیمیایی آن ها میپردازیم.

شیلومیکرون ها

شیلومیکرون چیست؟

تری اسیل گلیسرول، کلسترول استرفیه و فسفولیپیدها در خون یک توده را تولید می کنند. این توده، یه مرکز داره، یه حاشیه! مرکزش را چربی های کاملاً هیدروفوب (تری اسیل گلیسیرید و کلسترول استرفیه) تشکیل می دهند. حاشیه یا دور توده را چربی های آمفی پاتیک(فسفولیپیدها) احاطه می کنند. تا اینجا رو داشته باشید. خب حالا از طرفی در شبکه آندوپلاسمی خشن پروتئین هایی با نام Apo B-48 ساخته می شود. این پروتئین با توده لیپیدی ترکیب می شود و تولید یک لیپوپروتئین می کند که به آن شیلومیکرون می گویند.

نقش اصلی شیلومیکرون ها، اتصال چربی های اگزوژن (خورده شده) به بافت هاست. شیلومیکرون ها بزرگترین لیپوپروتئین ها هستند به همین دلیلی وجود آن ها در سلول، باعث کدر شدن سرم یا پلاسما می شود ولی می دانیم که شیلومیکرون در اثر عمل لیپوپروتئین لیپاز بافتی، متابولیزه می شود. به همین دلیل به این آنزیم، فاکتور شفاف کننده پلاسما نیز گفته می شود.معمولاً در پلاسمای افراد سالم، پس از ۱۲ تا ۱۴ ساعت ناشتایی، شیلومیکرون وجود ندارد و پلاسما کاملا شفاف استو از آنجا که کدر بودن سرم می تواند بعضی از تست های آزمایشگاهی را دچار اختلال کند، اهمیت توصیه ۱۲ تا ۱۴ ساعت ناشتایی برای برخی case ها مشخص می شود.

سرنوشت شیلومیکرون

خب! شیلومیکرون ها وقتیکه کامل شدند، از طریق دستگاه گلژی، وزیکول های ترشحی را تولید می کنند و از طریق فرایند اگزوسیتوز وارد فضای بین سلولی می شوند. تا اینجا به این شیلومیکرونی که به وجود آمده، شیلومیکرون نوزاد (نابالغ) می گویند. شیلومیکرون نوزاد (نابالغ) وارد لنف می شود و سپس از طریق مجرای تورَسیک به گردش خون ریخته می شود.

پس شیلومیکرون به طور مستقیم وارد خون نمیشه، بلکه ابتدا وارد لنف میشه و از طریق لنف وارد جریان خون میشه. در ساختار شیلومیکرون علاوه بر پروتئین Apo B-48 که پروتئین اصلی سازنده آن است، پروتئین دیگری به نام Apo A وجود دارد که مقدارش خیلی جزیی است. ۹۸% ساختار شیلو میکرون را چربی تشکیل می دهد و ۲% هم پروتئین.

بین لیپوپروتئین ها، شیلومیکرون کمترین دانسیته و بیشترین قطر را دارد. شیلو میکرون بعد از آن که وارد خون شد، برای آن که بتواند متابولیزه شود، باید محتوای پروتئین خود را بیشتر کند. این عمل به وسیله لیپوپروتئین دیگری به نام HDL انجام می شود. HDL با دادن Apo پروتئین های C و E به شیلومیکرون، آن را به صورت شیلومیکرون کامل(بالغ) در می آورد.

آپوپروتئین ها و نقش آنها در مسیر شیلومیکرون ها

شیلومیکرون پس از دریافت Apo پروتئین های C و E می تواند به وسیله لیپید پروتئین لیپاز بافتی متابولیزه شود. پروتئین لیپاز بافتی در سطح غشای سلول ها قرار گرفته است و روی تری اسیل گلیسرولِ شیلومیکرون اثر می کند و آن را به اسیدچرب و گلیسرول تبدیل می کند(هیدرولیز).

اسیدچربِ حاصل، وارد بافت ها می شود و گلیسرول می تواند از طریق جریان خون، وارد کبد شود و در سنتز چربی های آندوژن نقش آفرینی کند. قطر شیلومیکرون پس از از دست دادن بخش عمده تری اسیل گلیسرول، کاهش می یابد. در این حالت نمی تواند تحت تاثیر لیپوپروتئین لیپاز بافتی قرار بگیرد و متابولیزه شود. به همین منظور محتوای Apo C, E, A خود را به HDL بر می گرداند. البته مقداری از Apo E را نگه می دارد. در این حالت به آن باقی مانده شیلومیکرون می گویند. یه سری رسپتور در سطح یاخته های کبدی وجود داره که به Apo E موجود در شیلومیکرون متصل میشن و اتصال بین باقی مانده شیلومیکرون و سلول کبدی رو برقرار می کنن. بعدش باقی مانده شیلومیکرون از طریق فرایند آندوسیتوز وارد سلول های کبدی می شود و به کمک لیزوزوم های کبدی، تخریب می شود.

VLDL یا لیپوپروتئین با چگالی خیلی کم

f

(VLDL (very-low-density lipoprotein داداش دوقلوی شیلومیکرونه! از این نظر که متابولیسمشون کپی همدیگست! قند اضافی در رژیم غذایی و اسیدهای آمینه اضافی در کبد می توانند به اسید چرب تبدیل شوند که + گلیسرول، تولید تری اسیل گلیسرول می کند. از طرفی کلسترول هم می تواند ساخته شود که با اسید چرب ساخته شده تولید کلسترول استرفیه می کند. این فرایندهای ساخت، معمولا در شبکه آندوپلاسمی صاف انجام می شوند.

این چربی های ساخته شده یک توده را تولید می کنند. این توده، یه مرکز داره، یه حاشیه! مرکزش را چربی های کاملاً هیدروفوب (تری اسیل گلیسیرید و کلسترول استرفیه) تشکیل می دهند. حاشیه یا دور توده را چربی های آمفی پاتیک(فسفولیپیدها و کلسترول غیر استرفیه) احاطه می کنند. از طرفی در شبکه آندوپلاسمی خشن پروتئین هایی با نام Apo A, C, E, B-100 ساخته می شود. که با توده کروی ترکیب می شوند و ساختار VLDL را کامل می کنند. VLDL ساخته شده از طریق اگزوسیتوز از سلول های کبدی خارج می شود و از طریق جریان خون به بافت های مختلف وارد می شود. VLDL بعد از آن که وارد خون شد به وسیله HDL میزان Apo پروتئین های C و E خود را بیشتر می کند. به این ترتیب ساختمان آن کامل می شود و می تواند به وسیله لیپو پروتئین لیپاز متابولیزه شود.

VLDL به IDL تبدیل میشود

لیپو پروتئین لیپاز، روی محتوای تری اسیل گلیسرول VLDL اثر می گذارد و آن را به اسید چرب و گلیسرول تجزیه می کند. اسیدچربِ حاصل، وارد سلول ها می شود و مورد استفاده قرار می گیرد. درنتیجه به تدریج قطر VLDL کاهش می یابد و محتوای ترکیبی آن تغییر می کند و به ذره ای با نام IDL تبدیل می شود.

در این حالت VLDL محتوای Apo C, E, A خود را به HDL بر می گرداند. البته مقداری از Apo E را نگه می دارد. IDL دو سونوشت می تواند داشته باشد:

• توسط سلول های کبدی به کمک گیرنده های ویژه Apo E جذب و در این سلول ها متابولیزه شود.
• با از دست دادن گلیسرول، باقی مانده و Apo E آن، به لیپوپروتئین جدیدی به نام LDLتبدیل شود.

LDL یا لیپوپروتئین با چگالی کم!

(LDL (Low-density lipoprotein نیز مانند سایر لیپوپروتئین ها درواقع یک توده کروی است که قسمت اعظم آن را کلسترول استرفیه که در مرکز آن است تشکیل می دهد و دور آن را فسفولیپید و کلسترول غیر استرفیه می پوشاند و آپوپروتئین اصلی آن Apo B-100 می باشد که این توده کروی را احاطه می کند. گیرنده LDL در سطح تمام سلول ها وجود دار. تعداد آمینوایدهای این گیرنده ها حدود ۸۳۹ تاست.

هر گیرنده از ۳ بخش تشکیل شده است: بخشی که داخل سلول قرار گرفته، بخشی که از غشای دولایه سلول رد می شود (trans membrane domain) و بخشی که خارج از سلول قرار گرفته است. بخش خارج سلولی domain های مختلفی دارد که در تصویر میبینید:

• قسمت اول LDL binding domain که به LDL متصل می شود. غنی از اسیدآمینه های اسیدی است که به آن بار منفی می دهند.
• بخش بعدی N-linked Oligosaccharide domain می باشد که اسیدآمینه های این ناحیه با پیوند N-linkedبه زنجیره اولیگو ساکارید متصل اند.
  بخش بعدی O-linked Oligosaccharide domain می باشد که اسیدآمینه های این ناحیه با پیوندO-linked به زنجیره اولیگوساکاریدی متصل اند.

سرنوشت LDL درون سلول

گیرنده های LDL در حفره هایی از غشای پلاسمایی قرار می گیرند. و سطح سیتو پلاسمی آنها از پروتئینی با نام کلاترین (Clathrin) پوشیده شده است.

LDL به شکل وزیکول های پوشیده از کلاترین وارد سلول می شود و در سلول، وزیکول ها، کلاترین خود را از دست می دهند. در این حالت PH خنثی است اما به تدریج به علت فعالیت پمپ هایی که در غشای وزیکول ها وجود دارد، PH اسیدی می شود. در این حالت رسپتور از LDL جدا می شود و به سطح سلول بر می گردد. LDL باقی مانده در اندوزوم، تحت تاثیر آنزیم های لیزوزومی قرار می گیرد و کلسترواستر (کلسترول استرفیه) هیدرولیز می شود و کلسترول و اسیدچرب از هم جدا می شوند. پروتئین ها به اسیدهای آمینه تجزیه می شوند. وقتی سطح کلسترول آزاد در داخل سلول افزایش یابد، سلول به چند روش پاسخ می دهد:

• کاهش سنتز رسپتورهای LDL: با این روش باعث کاهش ورود کلسترول به داخل سلول می شود
• فعالیت acyl coA cholesterol acyltransferase (اسیل کوآ کلسترول اسیل تراسفراز) را افزایش می دهد تا کلسترولی را که وارد سلول شده است، به شکل استرفیه درآورد و آن را به فرم ذخیره ی تبدیل کند.
• با مهار آنزیم betaHydroxy betaMethylglutaryl coa reductas (بتا هیدروکسی بتا متیل گلوتاریل کوآ ردوکتاز) مسیر مصرف کلسترول در داخل سلول را افزایش می دهد. یعنی آن را وارد غشای سلول می کند و به اسیدهای صفراوی یا هورمون های استروئیدی تبدیل می کند. خلاصه اینکه خودشو به هر در و دیواری میکوبونه، به هر کس و ناکسی رو میزنه، که سطح کلسترول متعادل بشه!

HDL ؛ لیپوپروتئین با چگالی زیاد که با نام چربی خوب نیز شناخته میشود

(HDL (high-density lipoproteins بیشتر در کبد و به مقدار کمتر در روده ساخته می شود. غنی از پروتئین است. کلسترول نسبتا کمی دارد. فاقد کلسترول استرفیه است. به استثنای خانواده Apo B بقیه آپوپروتئین ها را دارد. مخزن Apo E,C می باشد و آن ها را به شیلومیکرون و VLDL می دهد. HDL برخلاف سایر لیپوپروتئین ها که به روش کروی تولید می شوند، فرم اولیه آن ویسکوئیدی (صفحه مانند) است که غنی از آپوپروتئین های مذکور می باشد و همچنین حاوی آنزیمی با نام LCAT (لسیتین کلسترول استیل ترانسفراز) است.

HDL در جریان خون، کلسترول اضافی در غشای سلول را میگیرد. به کمک Lcat آن را استرفیه می کند و به مرکز خودش هدایت می کند. به این ترتیب شکل آن عوض می شود و از حالت دیسکوئیدی به حالت کروی در می آید. در این حالت به آن HDL3 می گویند که فرم فعال HDL است. HDL3 آپوپروتئین های C , E را به شیلومیکرون و VLDL می دهد و کلسترول اضافی را از سطح غشای سلول ها جمع آوری می کند و باعث حفظ خاصیت ارتجاعی غشاها می شود. HDL3 به تدریج در ثر این کار و استرفیه کردن کلسترول و هدایت آن به مرکز خود، بزرگ و بزرگ تر می شود و هنگامی که ظرفیت آن از نظر جمع آوری کلسترول اشباع شد، تبدیل به HDL2 می شود که فرم غیرفعال HDL است. HDL2 دو سرنوشت دارد:

• از طریق رسپتورهای کبدی که لیگاند آن ها Apo A است، جذب سلول های کبدی شد و متابولیزه می شود. به این فرایند، انقال معکوس می گویند.
• به گیرنده غشای پلاسمایی در سطح سلول های کبد یا غده فوق کلیه به نام SRBI می شود. این گیرنده ها سبب آندوسیتوز نمی شوند، بلکه باعث تجزیه HDL به وسیله لیپاز کبدی و جذب محصولات حاصل از هضم آن در سطح سلول می شوند. به این ترتیب HDL2 با ازدست دادن کلسترول استرفیه خود و بدست آوردن فسفولیپید جدید مجدداً فعال شده و به HDL3 تبدیل می شود.

آپوپروتئین ها (آپولیپوپروتئین ها)

اسم اصلی شون آپولیپوپروتئین هست، که به علت سهولت بهشون آپوپروتئین گفته میشه! آپوپروتئین ها به لیپوپروتئین ها متصل میشوند.

نوع	کجاست؟ چیکارست؟	توضیح اضافه
A1	پروتئین اصلی HDL فعالسازی Lcat	وزن ۲۷کیلودالتون
A2	فعال کردن لیپاز کبدی	به شکل دایمر است
B48	تنها در شیلومیکرون	وزن: ۲۴۰کیلودالتون ژن آن به شکل ناقص (۴۸%) در سلول های مخاطی روده بیان و ترجمه می شود (علت نامگذاری)
B100	پروتئین اصلی ساختار: VLDL و LDL	وزن ۵۰۰کیلودالتون اتصال به رسپتور LDL
C1	در ساختار: شیلومیکرون VLDL ، HDL ، فعال کردن آنزیم Lcat
C2	در ساختار: شیلومیکرون VLDL،IDL HDL, ،فعال کردن لیپوپروتئین لیپاز
C3	در ساختار: شیلومیکرون VLDL،IDL HDL, ،مهار کردن لیپوپروتئین لیپاز
D	تنها در HDL ، فعال کردن کلسترواستر ترانسفراز (CETP)	انتقال کلسترول استرفیه شده در اثر فعالیت Lcat به مرکز HDL
E	در ساختار: شیلومیکرون VLDL،IDL HDL,	تسهیل اتصال این ذرات به رسپتورهای خود

اختلالات مسیر متابولیسم لیپوپروتئین ها در مسیر گوارش چربی ها

اختلال در بیوسنتز لیپوپروتئین ها

الف) آبِتا لیپوپروتِنِمی

یک بیماری اوتوزم مغلوب است، به علت کمبود Apo B 48 & 100، در نتیجه باعث اختلال در سنتز شیلومیکرون، VLDL و LDL، اختلال در جذب چربی های خوراکی و ویتامین های محلول در چربی به خصوص ویتامین های A و E میشود و علائم فراوانی را ایجاد میکند. ازجمله :

• اسهال
• وجود چربی در مدفوع که به آن استئاتوره (steatorrehea) می گویند
• ستاره ای شدن گلبول قرمز (Acanthocytosis)
• اختلال سیستم عصبی
• عدم هماهنگی عصب و عضله
• اختلال در توازن حرکت
• دژنره شدن شبکیه چشم به دلیل کمبود ویتامین A که می تواند سبب کوری در فرد شود
• دژنره شدن Spinocerebellan و dorsal columns
• در نوزادان عدم افزایش وزن و اختلال در رشد مشاهده می شود. از علائم بالینی تشخیص آن می توان به تشخیص چربی در مدفوع، کاهش سطح تری گلیسیرید و کلسترول و گلبول قرمز ستاره ای اشاره کرد.

ب) کمبود یا فقدان آنزیم Lcat :

این بیماری بر دو نوع است:

• familial Lcat: کمبود کامل فعالیت آنزیم
• Fish eye : کمبود نسبی فعالیت آنزیم

هر دو نوع، اوتوزوم مغلوب، موتاسیون در ژن Lcat عامل پدیدار شدن آن است، از علائم این بیماری:

• تجمع کلسترول غیراسترفیه در برخی بافت ها
• آنمی همولتیک
• پروتئین اوری
• نارسایی کلیه
• کاهش سطح HDL
• بزرگی کبد و طحال (Hepatosplenomegaly) ،می باشد.

تست هایی برای تشخیص این بیماری وجود دارد. از جمله:

• تست CBC که آنمی را تایید می کند
• حضور پروتئین در ادرار که عملکرد کلیه ها را بررسی می کند
• بررسی پروفایل لیپیدی می تواند نشان دهنده کاهش HDL ، افزایش TGA(تری گلیسرید) و افزایش سطح کلسترول آزاد و کاهش کلسترول استرفیه باشد.
• تست قطعی برای پی بردن به این بیماری، بررسی ژن آنزیم Lcat و تایید موتاسیون در این ژن می باشد.

ج)کمبود آلفا لیپوپروتئین یا بیماری تانژیر (Tangier)

علت آن فقدان Apo A1 (کوفاکتور Lcat) است. پس اگر این آپوپروتئین نباشد، عمل Lcat دچار اختلال می شود. نشانه های این بیماری مشابه نشانه های فقدان Lcat می باشد.

اختلال در کاتابولیسم لیپوپروتئین ها

اگر هرکدام از مراحل کاتابولیسم لیپوپروتئین ها دچار اختلال شود، باعث عدم کاتابولیسم آنها می شود. از آنجا که بیوسنتز این ترکیبات به طور طبیعی انجام می شود، فرد با افزایش لیپوپروتئین های خون مواجه می شود که به آن هاپرلیپروتنمی می گویند. هایپرلیپوپروتنمی ممکن است دلایل اولیه یا ارثی داشته باشد یا به طور ثانویه و در اثر برخی بیماری ها پیدی آید. این اختلالات بر اساس طبقه بندیWHOبه ۵ نوع تقسیم می شود:

• نوع ۱ یا هایپر شیلومیکرونمی. علت آن کمبود لیپوپروتئین لیپاز یا کمبود Apo C2 (فعال کننده لیپوپروتئین لیپاز) است. در نتیجه افزایش شیلومیکرون و کاهش HDL را شاهد هستیم
• نوع ۲ یا هایپرکلسترونمی. اختلال در رسپتورهای LDL به هر نحوی (ممکن است ساخته نشوند، یا ساخته بشوندولی به غشا وارد نشوند، یا به غشا وارد بشوند ولی نتوانند به لیگاند خود(LDL) وارد بشوند، یا آندوسیتوز اتفاق بیفتد. هایپر کلسترونمی، خودش دو نوعه:
  تیپA : افزایش LDL به دلیل کاهش کاتابولیسم LDL
  تیپ B : علاوه بر افزایش LDL، افزایش VLDL هم داریم
• نوع ۳ یا دیس بتا لیپوپروتنمی. مقدار IDL به طور غیرطبیعی بالاست. علت آن اختلالات کمی یا کیفی در Apo E می باشد. می دانیم که Apo E به عنوان لیگاند برای IDL عمل می کند.
• نوع ۴ یا هایپر پری بتالیپوپروتنمی. اختلال در کاتابولیسم VLDL، درنتیجه سطح VLDL افزایش می یابد و اغلب، سطح HDL کاهش می یابد. علت آن است که در حرکت الکتروفورز، VLDL قبل از باند بتا که LDL است، قرار می گیرد.
• نوع ۵ یا لیپیدمی مخلوط ( مخلوط ۳ و ۴ ). به دلیل افزایش شیلومیکرون و VLDL وکاهش HDL به وجود می آید. این اختلال، ممکن است بر اثر کاهش فعالیت لیپوپروتئین لیپاز به وجود آید.