بتا اکسیداسیون اسید های چرب در میتوکندری و پراکسی زوم ها

بتا اکسیداسیون واکنشی بیوشیمیایی است که درون سلول های ما انجام میشود و در طی آن از لیپیدها انرژی تولید میشود. در ادامه به بررسی کامل واکنش بتا اکسیداسیون انواع اسید های چرب میپردازیم و میبینم که چگونه از هر اسید چرب در میتو کندری انرژی تولید میشود.

مقدمه

بتا اکسیداسیون از ۴ واکنش متوالی زیر تشکیل شده است:

• اسیل کوآ که در ماتریکس میتوکندری تشکیل شده، می تواند به وسیله آنزیمی با نام اسیل کوآ دهیدروژناز که کوآنزیم آن فلاوین آدنین دی نوکلوئوتید است، اکسید شود. محصول این واکنش انویل کوآ با یک پیوند دوگانه بین اتم های کربن ۲ و ۳ می باشد. در طی این واکنش کوآنزیم این انزیم از حالت اکسید شده به حالت احیا شده (FADH2) ، در می آید.
• در مرحله بعد انویل کوآ تحت تاثیر آنزیم انویل کوآ هیدراتاز قرار می گیرد و ۳ هیدروکسی اسیل کوآ پدید می آید.
• در مرحله سوم، ۳هیدروکسی اسیل کوآ تحت تاثیر آنزیم ۳هیدروکسی اسیل کوآ دهیدروژناز به ۳کتو اسیل کوآ تبدیل می شود. کوآنزیم ۳هیدروکسی اسیل کوآ دهیدروژناز، NAD می باشد که به NADH2 تبدیل می شود.
• در مرحله چهارم، ۳کتو اسیل کوآ تحت تاثیر آنزیم ۳کتو اسیل کوآ تیولاز قرار می گیرد و با یک مولکول کوآنزیم A واکنش می دهد. حاصل این واکنش، تولید یک مولکول استیل کوآ و اسیل کوآ ای است که نسبت به اسیل کوآ اولیه، ۲کربن کمتر دارد. این اسیل کوآ که به تازگی تولید شد، مجددا وارد فرایند بتا اکسیداسیون می شود و ۲کربن خودش را به شکل استیل کوآ از دست می دهد. این فرایند تا جایی ادامه می یابد که تمام کربن های استیل کوآ، به صورت ۲کربن ۲کربن از مولکول اولیه جدا شوند.

در نامگذاری سوبستراها و آنزیم ها از عدد ۳ استفاده کردیم. در بعضی رفرنس ها به جای عدد ۳، از واژه بتا استفاده می کنند. یعنی به جای ۳هیدروکسی اسیل کوآ، بتا هیدروکسی اسیل کوآ می گویند. در این نامگذاری، گروه کربوکسیل را حساب نمی کنند و اولین کربنی که به گروه کربوکسیل متصل شده، کربن آلفا، و دومین کربنی که به گروه کربوکسیل متصل شده، کربن بتا می نامند.

آنزیم های مسیر بتااکسیداسیون اسیدهای چرب بلندزنجیر با آنزیم های مسیر بتااکسیداسیون اسیدهای چرب کوتاه زنجیر و متوسط زنجیر، متفاوت است. مثلا در اسیدهای چرب بلندزنجیر، آنزیم های انویل کوآ هیدراتاز، هیدروکسی اسیل کوآ دهیدروژناز و ۳کتواسیل تیولاز، به هم متصل بوده و یک کمپلکس ۳آنزیمی متصل به غشا را به وجود آورده اند که به نام آنزیم ۳ کاره خوانده می شود. ولی آنزیم های مسیر بتااکسیداسیون اسیدهای چرب کوتاه زنجیر و متوسط زنجیر، همگی محلول در آب اند و در ماتریکس میتوکندری قرار گرفته اند.

تولید انرژی

بتا اکسیداسیون اسید های چرب با تعداد کربن زوج

از بتا اکسیداسیون اسیدهای چرب، انرژی تولید می شود. در هر دور بتا اکسیداسیون، یک مولکول استیل کوآ، یک مولکول FADH2 و یک مولکول NADH حاصل می شود.

اگر اسیدچرب ما، ۱۶کربنه باشد (مانند پالمیتوئیک کوآ)، برای اینکه به استیل کوآ تبدیل شود، باید ۷ دور مسیر بتاکسیداسیون را طی کند. محصولات حاصل از اکسیداسیون این اسیدچرب، ۸ مولکول استیل کوآ، ۷ مولکول FADH2 و ۷ مولکول NADH است.

حالا با دقت به این موضوع که در زنجیره انتقال الکترون، هر مولکول FADH2 ، معادل ۵/۱ ATP و هر مولکول NADH معادل ۵/۲ ATP است، و نیز هر مولکول استیل کوآ در کربس ۱۰تا ATP تولید می کند، بنابراین در طی این ۷دور، ۱۰۸مولکول ATP تولید می شود. اگر بخواهیم راندمان کامل انرژی را محاسبه کنیم، باید مولکول ATP که برای فعالسازی پالمیتات و تبدیل آن به پالمیتوئیک کوآ استفاده می شود را از ۱۰۸ تایی که گفتیم، کم کنیم. بعضی رفرنس ها به دلیل تبدیل ATP به AMP و فسفات، مقدار ATP که باید کنیم رو ۲ تا درنظر میگیرن و بعضیام یدونه. پس بسته به نوع رفرنس، راندمان انرژی اکسیداسیون پالمیتوئیک کوآ، میتونه ۱۰۷ یا ۱۰۶ مولکول ATP باشه.

بتا اکسیداسیون اسید های چرب با تعداد کربن فرد

مانند زوج کربنه هاست. فقط در مرحله آخر این بتا اکسیداسیون، مقداری تفاوت دارند. چون اسیدچرب، فرد کربنه است، آخرین بتااکسیداسیون بر روی یک اسیدچرب ۵کربنه است. زمانی که این بتااکسیداسیون انجام می شود، یک مولکول استیل کوآ به وجود می آید که ۲کربنه است و یک مولکول پروپیونیل کوآ ۳کربنه هم وجود می آید که درمجموع میکنه ۵ کربن! پروپیونیل کوآ برای اینکه بتواند وارد چرخه کربس شود، باید تحت تاثیر آنزیم هایی قرار گیرد تا به یکی از واسطه های چرخه کربس تبدیل شود.

• ابتدا تحت تاثیر پروپیونیل کوآ کربوکسیلاز و به کمک ATP کربوکسیله می شود(کوآنزیم آن بیوتین است) ، و دی متیل مالونیل کوآ تولید می کند.
• دی متیل مالونیل کوآ در مرحله بعد، تحت تاثیر آنزیم متیل مالونیل کوآ اپیمراز قرار می گیرد و به اِل متیل مالونیل کوآ تبدیل می شود.
• در مرحله بعد، اِل متیل مالونیل کوآ، تحت تاثیر آنزیم متیل مالونیل کوآ موتاز، که کوآنزیم آن B12 است، قرار می گیرد، و تبدیل به سوکسینیل کوآ می شود.

حالا این سوکسینیل کوآ دیگه میتونه وارد چرخه کربس بشه و متابولیزه بشه. میبینیم که مسیر بتا اکسیداسیون اسیدهای چرب فرد کربنه، علاوه بر دردسرهای عظیمی که داشت! از لحاظ بیلان انرژی نیز کمتر از اسیدهای چرب زوج کربنه است.

بتا اکسیداسیون اسید های چرب غیر اشباع

ایزومر هندسی این اسیدهای چرب، سیس است. از طرفی آنزیم انوئیل کوآ هیدراتاز، تنها می تواند مولکول آب را به پیوند دوگانه ترانس اضافه کند. به همین دلیل، این اسیدهای چرب، سوبسترای مناسبی برای این آنزیم نمی باشند. این مسئله به کمک آنزیم های کمکی حل می شود. بسته به نوع اسیدچرب که یکی یا بیش از یکی پیوند دوگانه داشته باشد، آنزیم های کمکی که احتیاج داریم، متفاوت است. برای مثال اسید اولئیک، اسیدچربی با ۱۸کربن و یک پیوند دوگانه سیس بین کربن های ۹ و ۱۰ می باشد.

زمانی که اسید اولئیک، به شکل فعال( اوله اویل کوآ) در می آید، ابتدا ۳ با واکنش بتااکسیداسیون روی آن انجام می شود که با آزاد شدن ۳ مولکول استیل کوآ همراه است.

حالا یک اسیدچرب ۱۲ کربنه ی غیراشباع به نام سیس دلتا ۳ دودِسِنوئیل کوآ به وجود می آید. این ترکیب نمی تواند سوبسترای آنزیم انوئیل کوآ دهیدروژناز باشد. چون ایزومر هندسی آن، سیس می باشد. آنزیمی که مشکل را حل می کند، انویل کوآ ایزومراز است. این آنزیم باعث می شود ایزومر هندسی سیس دلتا ۳ دودِسِنوئیل کوآ به ترانس دلتا۲ دودِسِنوئیل کوآ تبدیل شود.

حالا می تواند به وسیله آنزیم انوئیل کوآ دهیدروژناز، هیدراته شود. به این ترتیب، دور چهارم و دورهای بعدی بتااکسیداسیون انجام می شود و نهایتاً ۹ مولکول استیل کوآ از اولئیل کوآی ۱۸ کربنه، به وجود می آید. از آنجا که در متابولیسم اسید اولئیک، در دور چهارمِ بتا اکسیداسیون، واکنش اول انجام نمی گیرد، از نظر بیلان انرژی، یک مولکول FADH2 کمتر تولید می گردد.

اسید های چرب با بیش از یک پیوند دوگانه

اگر اسیدچرب، بیش از یک پیوند دوگانه داشته باشد، مثلاً اسید لینولئیک یک اسیدچرب ۱۸ کربنه است که دو پیوند دوگانه سیس روی کربن های ۹ و ۱۲ آن وجود دارد. بعد از آنکه ۳ بار اکسیداسیون روی این اسیدچرب انجام شد و ۳ مولکول استیل کوآ به وجود آمد، یک اسید چرب ۱۲کربنه با ایزومر : سیس دلتا ۳ ، سیس دلتا ۶ ، ایجاد می شود.

آنزیم انوئیل کوآ ایزومراز، این پیوند را به : ترانس دلتا۲ ، سیس دلتا۶، تبدیل می کند و اجازه می دهدکه یک بار دیگر بتااکسیداسیون انجام شود. بعد از انجام این مرحله، و با اولین واکنش مرحله بعد، ترکیبی ۱۰کربنه با ایزومر هندسی : ترانس دلتا ۲، سیس دلتا ۴ ایجاد می شود که توسط آنزیم ۲ و ۴ دی انوئیل کوآ ردوکتاز و با استفاده از NADPH به ترانس دلتا ۳ و توسط انوئیل کوآ ایزومراز به ترانس دلتا۲ تبدیل می شود که می تواند ادامه مسیر بتااکسیداسیون را طی کند.(شکل زیر).

اختلالات مسیر بتا اکسیداسیون اسید های چرب

۴ دسته اسیل کوآ دهیدروژناز داریم که بر اساس طول اسید چربی که بر روی آنتاثیر می گذارند، طبقه بندی می شوند:

این اختلالات به شکل اوتوزوم مغلوب به ارث می رسند. شایع ترین آنها MCAD می باشد که معمولا علائم، در سال دوم زندگی بروز می کند.

علائم، پس از ۱۲ ساعت ناشتایی، به شکل استفراغ، خواب آلودگی، کمای همراه با هایپوگلیسمی، کربوکسیلک اسید اوره یا به دلیل فعال شدن اومگا اکسیداسیون دیده می شود.

یک بیماری دیگر با نام استفراغ جامائیکایی وجود دارد که بر اثر مصرف میوه نارس درخت آکئه به وجود می آید. میوه نارس این درخت، حاوی هایپوگلیسین A و B است که می تواند با مهار فعالیت آنزیم MCAD و SCAD ، علائمی چون استفراغ و حتی مرگ را بروز دهد.

بتا اکسیداسیون در پراکسی زوم ها هم انجام میشود

علاوه بر میتوکندری، اندامک های دیگری همچون پراکسی زوم نیز وجود دارند که حاوی آنزیم های لازم برای بتااکسیداسیون اسیدهای چرب می باشند.

تنها تفاوت بین این دو مسیر اکسیداسیون، مربوط به واکنش اول است. واکنش اول در پراکسی زوم، به وسیله استیل کوآ اکسیداز و با دخالت FAD انجام می شود که FADH2 تولید شده، نمی تواند الکترون های خود را وارد زنجیره انتقال الکترون کند. بلکه الکترون ها و هیدروژن خود را به اکسیژن منتقل می کند و آب اکسیژنه تولید می کند.

این آب اکسیژنه به وسیله آنزیم کاتالاز پراکسیزومی تجزیه می شود. بنابراین در اکسیداسیون پراکسیزومی، FADH2 به ATP تبدیل نمی شود، بلکه به صورت حرارت از دست می رود و سوختن اسیدهای چرب در پروکسی زوم ها وابسته به مصرف اکسیژن در این اندامک است.

ویژگی دیگر اکسیداسیون پراکسی زومی این است که آنزیم های این اندامک، اسیدهای چرب با بیش از ۸ اتم کربن را ترجیح می دهند. زیرا اکسیداسیون اسیدهای چرب در مرحله ای که به ۸ اتم کربن می رسد، متوقف می شود و این اسیدهای چرب برای اکسیداسیون کامل به میتوکندری متصل می شوند.

رژیم های غذایی پرچرب، و داروهای کاهنده چربی، مثل گلوکوفیبرات و داروی ضد دیابتی گلیتازون، سبب القا آنزیم های پراکسی زومی می شوند. پراکسی زوم ها به جز اکسیداسیون اسیدهای چرب، در کوتاه کردن طول زنجیره اسید های کربوکسیلیک، تبدیل کلسترول به اسیدهای صفراوی و تشکیل لیپیدهای اِتِری پلاسموژن و فاکتور فعال کننده پلاکت نیز نقش دارند.

نویسنده : سید علی شاهرخی